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第二节 胰岛素抵抗学说（第2页）

（四）IR在脑内影响AD海马和皮质，导致认知功能障碍

目前已知，胰岛素受体和胰岛素受体底物主要定位在海马和皮质，齿状回和海马CA1和CA3区有大量的胰岛素受体分布，这些部位是AD易损神经元最早损伤的部位，也是AD病变的关键部位，AD时首先在这些区域出现严重的特征性的病理改变（SP和NFT）。胰岛素受体主要中介胰岛素的神经营养作用，中枢胰岛素受体的α和?亚基可与中枢胰岛素生长因子-1受体的α和?亚基组成混合的四聚体，提示胰岛素具有神经营养作用。AD病人脑胰岛素受体增加，但信号转导途径障碍。因此，发生IR时，胰岛素不足与其受体结合发生障碍均可致认知功能障碍。

四、胰岛素抵抗与脑能量代谢障碍

早在AD发病前，用正电子发射断层摄影术（PET）检查可发现脑颞顶和枕叶皮质的脑血流量、葡萄糖利用率降低，这是目前所能发现的AD病人脑功能最早的异常，说明病人在记忆减退之前存在脑葡萄糖代谢障碍，胰岛素及其受体作为脑能量代谢的主要调节者，其在脑内的信号转导机制及其功能失调引起的IR，并由此引发一系列脑内糖、能量代谢紊乱，日益受到重视与研究。正是基于上述认识，为了测定散发性AD（SAD）病人脑中胰岛素神经调节系统功能活动的改变，Frolichy等检测了中等正常老化、年龄相匹配正常老化和SAD病人死后的一些脑区皮质的胰岛素、C肤、胰岛素受体和胰岛素生长因子-1受体浓度。另外，还在SAD病人和对照组的大脑皮质区用免疫组化方法染色了胰岛素抗体。结果发现脑内的胰岛素、C肤和胰岛素受体密度紧密相关且随着老化而下降。对照组的锥体神经元显示了较弱的胰岛素免疫反应，而在SAD组中显示了很强的胰岛素免疫反应。SAD病人脑中的胰岛素受体密度和中等老化对照组相比是下降的，但和年龄相匹配的对照组相比却是增加的。胰岛素样生长因子-1受体密度在SAD和老化对照组中无差别。在两个受体系统中起信号转导作用的酪氨酸蛋白激酶活性，和中等老化及年龄相匹配对照组相比，在SAD病人中有明显下降。这些资料和胰岛素在人脑中起神经营养作用的观点是一致的。由此认为在SAD病人脑中胰岛素信号转导机制障碍支持了“胰岛素依赖功能也许应包含在SAD的发病机理中”的假说。在此基础上，Hoyer也提出，在所有AD病例中仅有一小部分，大约5%～10%的病人是由于基因突变所致，而大部分病人是散发的。在SAD的发病机理中，和NIDDM相类似的胰岛素受体的脱敏作用，可能起着关键性作用。这种异常随着脑中胰岛素浓度的下降而诱发一系列级联样病理障碍过程，包括细胞内糖、乙酰胆碱、胆固醇和ATP的代谢障碍，并随之产生淀粉样前体蛋白的衍生和Tau蛋白的高度磷酸化，构成神经变性病的级联反应的起源。

五、胰岛素抵抗与下丘脑-垂体-肾上腺轴

胰岛素抵抗的重要特征是高胰岛素血症，高胰岛素血症可以导致下丘脑一垂体一肾上腺轴失调，从而导致高皮质醇血症。研究证实糖皮质激素可以抑制颗粒细胞的再生，抑制海马的电信号、LTP和长程抑制。在使用糖皮质激素和高皮质醇血症的患者出现视觉和语言记忆损害。慢性皮质醇增多症与海马容积减少和糖代谢降低有关。最近研究证实长期使用糖皮质激素的老年称猴额叶和海马部位胰岛素降解酶（iionenzyme，IDE）的表达减少，导致脑内A?42升高，血浆中的A?42降低。说明胰岛素抵抗可以通过导致高皮质醇血症参与AD的发病机理。

六、胰岛素抵抗与APOEε4

APOEε4是AD公认的危险因素，但是高胰岛素血症对AD发病的影响与APOEε4的关系一直存在争议，有观点认为对于那些不携带APOEε4等位基因的老年人来说，胰岛素抵抗可能是AD另外一个新的危险因素。例如有研究证实高胰岛素血症增加不带APOEε4等位基因人群的AD的风险，在AD患者，胰岛素失调可以被APOEe4基因型所减轻，正常人群和APOEε4纯合子AD的患者相比，非APOEε4纯合子AD患者的血浆胰岛素水平更高，脑脊液胰岛素与血浆胰岛素水平比值更低；同时相对于携带一个APOEε4等位基因的患者，没有APOEε4等位基因的患者的胰岛素介导的葡萄糖处理率也显著降低。但是也有研究认为糖尿病和APOEε4协同作用成为AD的一个危险因素，例如与携带一个APOEε4等位基因但是没有糖尿病的人相比，携带一个APOEε4等位基因伴糖尿病的个体的AD发生风险增加2倍。尸检也证实与不携带APOEε4的糖尿病个体相比，携带一个APOEε4的糖尿病个体脑中A?沉积的量和神经元纤维缠结的量也显著增加。因此胰岛素抵抗与APOEε4之间在AD发病机理中的关系也需要进一步研究。

七、胰岛素抵抗与炎症

大量研究证实AD与大脑的炎症密切相关。IL-6（白介素-6）在AD患者的脑脊液中升高。IL-6也在老年斑部位发现，并可能与老年斑和AD的发展相关。有研究证实胰岛素与IL-6，C反应蛋白和a-1-抗胰凝乳蛋白酶相关。在正常成人通过静脉给胰岛素，同时保持血糖在正常范围的实验中，证实轻度高胰岛素血症可以同时升高血浆和脑脊液中的炎症因子IL-1α，IL-1，IL-6，TNF-α（肿瘤坏死因子）。

八、IR与学习记忆功能

IR对学习记忆功能的影响与胰岛素作用减低有关。胰岛素是神经系统的一个重要调节因子，除了可调节脑内葡萄糖的利用，促进葡萄糖进入脑细胞内的作用外，还可调节脑细胞神经递质活动。胰岛素在中枢神经系统中有抑制性调节作用，可对抗兴奋性氨基酸过多释放而产生的兴奋性毒性作用。胰岛素能促进海马区Na-K-ATP酶活性，减轻脑缺血后神经细胞离子内环境的紊乱，并能清除氧自由基，改善缺血脑细胞氧供，从而起到保护神经元的作用。近年研究还发现胰岛素产生的中枢直接保护作用与胰岛素样生长因子（IGFs）密切相关，IGFs具有减轻神经元损害作用，达到保护中枢神经细胞的目的。发生IR时，胰岛素保护脑细胞作用减低，促使或加重学习记忆功能减退。此外，胰岛素是一种强有力的促细胞分裂剂，促进细胞有丝分裂，激活基因，长期暴露在高水平胰岛素环境下的细胞可改变其遗传行为，使“年轻”细胞的活动更像是“老年”细胞，许多研究表明，IR在行为障碍、思维过程受损、痴呆甚至是早老性痴呆发病过程中起着一定的作用。

九、IR、血管危险因素与AD

IR及其所致糖、脂肪、能量代谢紊乱是高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病的共同土壤，已形成共识。胰岛素促进体内脂肪形成。IR时，胰岛素效能减低，脂肪分解增加，甘油三酯及游离脂肪酸增加，促进动脉粥样硬化。被氧化的LDL胆固醇是IR患者的特征性变化，LDL氧化后，被白细胞吞噬，吞噬后的白细胞随后转移并吸附到血管壁上，血管壁上白细胞沉积越多，胆固醇也沉积越多，进而使血管腔变窄。IR及其所致的糖、脂肪、蛋白质、能量代谢紊乱是高血压、动脉粥样硬化、血管淀粉样变等血管危险因素的基础，而后者在AD病因病理机制中的作用也日益受到重视。Czyzewski等研究了两组年龄、性别、相匹配的AD和血管性痴呆（VaD）病人中血管危险因素的流行情况，发现VaD和AD有一些共同的病因和危险因素，对VaD和AD起着共同的促进作用，认为血管危险因素也应包含在AD病因中。Kudo等研究发现由于血管功能障碍而产生的缺血诱导了AD的早老素基因突变和内质网胞浆挤压破坏，认为血管病影响AD的机制与血管病所致的淀粉样蛋白沉积有关。而且，一次血管病事件也许可使临床下AD进展至临床阶段，IR和ApoE基因包含在这个机制中，表明血管危险因素包含在家族性AD的发病机理中。

十、IR和糖尿病与AD

流行病学资料表明，独立于血管危险因素之外，糖尿病显著增加AD的危险性。由于胰岛素作为一种神经调质在脑中的作用已被阐明，它对AD的重要性也显现出来。作为2型糖尿病主要病理因素之一，IR致胰岛素调节失常，胰岛素调节失常促进AD病理形成，其机制包括减少皮质，尤其是海马和内嗅区皮质的葡萄糖利用；通过形成AGEs增加氧化物堆积；增加Tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结形成；通过抑制IDE促进A?聚积。也有人曾提出，AD是脑内2型糖尿病的假说。比较2型糖尿病与AD，发现其在分子水平上有许多相似之处，作为AD的危险因素之一，2型糖尿病与AD分子水平上的差别可能是AD为累及大多数脑区的进行性神经元退变，而糖尿病的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区，所以糖尿病本身不会发展成为AD，但却对AD早期发病起促进作用。研究显示，2型糖尿病患者血清A?含量明显增高，且在糖尿病初期就已显著升高，并贯穿整个糖尿病过程，但其增高过程与病程无相关性，与胰岛素敏感指数呈负相关。说明2型糖尿病早期即存在A?表达增加，可能糖尿病前期如糖耐量减低、空腹血糖过高时就已经升高，IR在此可能起了促发作用。认为从分子水平上2型糖尿病与AD可能有一个共同的病理机制，而IR参与了此机制。

十一、胰岛素抵抗与氧化应激

高血糖和游离脂肪酸（FFA）引起的氧化应激在胰岛素抵抗的发病过程中发挥重要作用。Houstis等运用基因组分析发现，在发生了胰岛素抵抗的细胞模型中活性氧簇（ROS）水平明显升高，而通过罗格列酮和转基因遗传干预降低ROS水平后胰岛素敏感性增强，并改善葡萄糖的稳态，提示ROS水平的增加对于胰岛素抵抗的发生是一个非常重要的触发器。在胰岛素抵抗状态下机体的氧化杭氧化失衡，而氧化应激的增强与不同效氨酸苏氨酸激酶的刺激作用、核因了KB（NF-KB）的活化以及转录活化蛋白-1（AP-1）的活化相关，进一步加重胰岛素抵抗。另一方面，提高FFA水平可通过引起线粒体功能异常而直接抑制葡萄糖的转换。陆志明等指出外源性升高FFA血浆浓度可导致红细胞葡萄糖代谢的磷酸戊糖障碍，谷胱甘肽（GSH）生成减少，由于GSH是机体灭活ROS的最后环节，所以高FFA血症进一步损伤机体抗氧化能力，诱导氧化应激的产生，导致胰岛素抵抗。Funzkacva等发现在肥胖患者中，增加NADPH氧化酶的表达会使脂肪因了生成失调，包括纤溶酶原激活物抑制因子（plasmiorinhibition-1，PAI-1）、白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1（MoiCP-1）等，同时在肥胖小鼠体内加入NADPH氧化酶抑制剂可以减少脂肪组织中ROS的生成，改善葡萄糖的代谢。因此，脂毒性可能会增强氧化应激反应，引起脂肪因子的分泌异常，导致骨骼肌中的葡萄糖代谢紊乱。

十二、胰岛素抵抗与血管内皮障碍

AD不是一个单一的信号失调疾病，IR及其所致的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱、脑内毒性神经递质及毒性A?增加，Tau蛋白过度磷酸化、神经细胞凋亡等病理机制得到证实。关注IR与AD的关系可能为早期诊断、防治AD提供新的有效的途径。应用胰岛素增敏剂改善IR，抑制Ages产生及Ages与Ages的结合，调整AD患者脑细胞葡萄糖能量代谢等稳态的破坏，保护神经细胞，可望改善AD病情及预后。胰岛素抵抗实验动物模型为研究AD提供了快速衰老模型，在此基础上制作复合AD动物模型，更符合AD的临床及其复合病因、病理机制协同作用的特点。