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第十三章 老年性痴呆动物模型及其研究进展（第1页）

第十三章老年性痴呆动物模型及其研究进展

第一节老年性痴呆的定义

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD），又称老年性痴呆，是一种与衰老相关，以认知功能下降为特征的渐进性脑退行性疾病或综合征。病人整个大脑弥散性萎缩并出现明显的病理组织学改变--老年斑（senileplaque，SP）（或神经炎性斑，icplaque）和神经原纤维缠结（neurle，NFT）。病人认知功能下降并伴有神经元功能障碍、神经元数量减少及突触缺失（Ⅰ型营养障碍轴突）和胞内磷酸化Tau形成的成对螺旋丝，即NFT（Ⅱ型营养障碍轴突）外，胞外的淀粉样蛋白（amyloid-protein，Aβ）沉积形成SP，其周围环绕着营养障碍的突起。Aβ沉积形式由早期弥散型聚集（不成熟的弥散斑）到形成成熟的致密斑，后者由直径为8nm的原纤维组成，用刚果红染色后在偏振光的照射下表现出双折射的特性。晚期的病理变化是由激活的小胶质细胞和星形胶质细胞参与的炎性反应所引起的，它们包围着沉积的斑块。该病早期的行为学改变为轻微的记忆紊乱或个性改变，在5～10年内逐渐恶化，最终出现严重痴呆症状，生活不能自理。这种隐袭和破坏性的大脑退行性疾病最终剥夺了受害者记忆、推理、抽象化和语言的能力。

一、临床症状

AD几乎都是以不可觉察的方式开始发病的，最初常常是偶然地、在回忆日常生活最近事件时遇到困难。病人可能无法回忆与某个人的交谈或参与过的某项活动，或者可能是对最近接受的某个项目的信息变得很迷惑，亦或以轻微认知障碍（milditiveimpairment，MCI）为先兆。患者往往是以纯粹的遗忘症状开始，其他认知方面很少或根本没有任何困难。MCI或早期AD患者完全保持清醒状态，没有明显语言混乱，并保保持着正常运动和感觉功能。

AD发病的最初几年，多数病人在一般认知功能方面即已出现一些问题，例如在时间感和空间感及进行正确自如的复杂操作方面屡屡出错，并出现用词和数学运算困难等。当这些轻微的差错变得逐渐引人注意时，病人可能对一些活动和爱好变得索然无趣、出现情感淡默、情绪不稳定了。在渐进性的记忆和认知功能衰退后，许多病人开始经历第一次、然而是比较明显的运动功能障碍，包括手工操作、写作、绘画、正常行走等。在几年或十几年的病程中，AD会逐渐恶化到明显痴呆的地步。由于定向力完全丧失、记忆力严重缺损及认知功能障碍，许多病人活动受限，被迫常常坐着或躺着，最后可能死于呼吸系统疾病，如误吸或肺炎等。

二、神经病理学特征

虽然基于上述的体征和症状一般能对AD病人做出临床诊断，但确诊仍需死后做病理切片检查。在AD患者海马、杏仁体、额叶、颞叶及顶叶皮质的病理切片中均可观察到典型的病理损害。虽然大脑半球轻度萎缩（8%～15%）能通过肉眼观察到，但这并不比非痴呆的个体发生得严重。但光镜下，AD病人的上述脑区显示出SP和NFT。SP略成球形，Aβ纤维沉积在胞外，周围被溃变的轴突与树突、激活的小胶质细胞和星形胶质细胞包围着。许多SP所在的区还可见到伴随着的星星点点的“弥散”斑块。在这些无定形、Aβ免疫反应呈阳性的小斑块中通常缺乏Aβ纤维，几乎不含或仅含有极少的溃变突起或异常的胶质细胞。在大多数的AD患者中，弥散斑的数量明显地超过SP的数量。弥散斑似乎是光镜下可检测到的AD大脑中的最早病理变化。它们的发生先于SP，它们也发生在认知功能正常的、中年晚期和老年健康人大脑里，就像唐氏综合征病人在发展成典型的AD样SP和NFT以前所具有的病理改变那样。实际上，皮质中的弥散斑与SP存在着形态学上的连续性，而不应当作界限清楚的两种类型的病理损害。

除了SP，另一个诊断AD病理损害的指标是NFT。NFT为双螺旋丝结构，通常与直线丝混杂在一起，位于边缘系与皮质神经元细胞核周围的胞浆内。这些异常丝可以发生在许多SP中溃变的神经元内，也有一些发生在SP之外；NFT也能在皮质下核团，如内侧隔核和基底前脑Mey核（NBM）胆碱能神经元中观察到。这些核团发出纤维广泛投射到Aβ沉积物丰富的边缘系和联合皮质。

近来关于AD的一个新的研究发现，SP也见于一些没有或仅轻度认知功能障碍的个体。然而，重要的是几乎所有正常老年脑组织内的SP的类型为弥散斑，也就是说，这些斑缺乏与Aβ沉积相联系的神经元和胶质细胞病理改变，同时在相应区没有或很少NFT；根据这些发现，人们推测弥散斑是‘临床前“损害，在显微镜下尚不能观察到神经元损伤及其过程，就像在大多数无症状的老年人体循环血管壁上出现的“脂纹‘’是临**重要的、成熟的动脉粥样硬化斑的前体一样。

三、神经递质改变

AD脑组织中发现的第一个神经递质异常是乙酰胆碱（Ach）合成和降解Ach的酶活性发生改变。因此，AD内侧隔核和基底前脑胆碱能神经元的数量与质量都发生变化。然而，在这些递质缺乏的同时，很快伴随着其他递质神经元的减少或丧失，包括谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminABA）、生长抑素（somatostatin，SST）、促肾上腺皮质激素释放激素（cortireleasinghormone，CRF）和5-羟色胺（serotonin，5-HT）等。因此，AD神经递质缺乏是广泛性的，并且，还没有关于各种神经元亚型遭破坏过程的清晰线索。直到现在，只有胆碱能递质功能不足、抗兴奋性谷氨酸毒性的作用被真正用于AD治疗。