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第三节 炎 症 学 说（第1页）

第三节炎症学说

近年来的大量报道表明，在AD的发病过程中，炎症反应是神经元丢失的重要原因。炎症是机体对于刺激的一种防御反应。AD患者的脑内存在炎性反应，但是没有急性炎症特有的红、肿、热、痛的症状，但在AD患者的脑内发现了急性反应蛋白及炎性细胞因子。因此，AD患者的炎性反应可能是一种慢性炎症。参与炎性反应的细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞。这些细胞激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物，如白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子、白细胞介素8、巨噬细胞炎性蛋白1α、单核细胞趋化蛋白1等，导致非特异性炎细胞浸润，产生慢性炎症，使神经系统受损。AD的两个特征性表现老年斑和神经元纤维缠结，其中免疫组化研究证实老年斑内含有补体、急性期蛋白、激活的小胶质等炎性标记物，提示老年斑是一个局部的非免疫介导的慢性炎性反应。AD的炎症机制假说起源于流行病学的统计资料，有关AD大脑内的补体系统、神经胶质细胞、炎性细胞因子及其相互作用的研究成果为其提供了有力的佐证。近几年的研究发现，脑组织中Aβ沉积诱导的炎症反应可能导致AD。AD炎症机制的基本理论框架：βAP的沉积可能是正常老化过程中的产物（因为在大多数非痴呆老年大脑中均能够观察到与AD大脑类似的病理现象，而且只有量的不同，并无质的差异），也可能是机制尚不明确的病理产物。取得共识的是，βAP沉积是AD病理过程的最初事件，但βAP本身可能并无神经毒性，也不会引发明显的神经症状，但Aβ能够和神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，使这两种细胞围绕在SP的周围。在胶质细胞和神经元内，存在炎症相关酶类，例如p38分裂素激活蛋白激酶（p38MAPK）和环氧化酶-2（COX-2），这些酶可被激活从而诱发包括神经胶质细胞增生，炎症细胞和化学因子激活在内的一系列炎症反应。促使神经细胞产生NFTs，而且活化的小胶质细胞在AD患者脑内产生大量炎性因子，如IL-6、IL-1等，诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，并产生补体成分（如C1s，C1r，C1q等），导致脑内发生自身免疫反应，加重神经溃变和神经元的损伤。而活化的星形胶质细胞则成簇分布在SP的周围，胞体包裹SP，妨碍小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，并可合成多种炎性物质，如补体受体和补体成分（C3，C5a等）以及IL-1、前列腺素，导致脑内发生免疫炎症反应。并导致神经细胞的死亡或加速凋亡，从而引起一系列的临床征象，而神经细胞的死亡又可以成为新的炎症反应的刺激因素，并使AD大脑内的炎症反应得以不断延续和增强，病灶得以不断地扩展。

越来越多的研究资料表明，AD患者脑内持续存在着慢性炎症反应，并可能是其他病理特征形成和发展的诱发因素。

一、流行病学依据

随着近年来对AD免疫机制的重视，有人提出大脑内的慢性炎症反应可能是除①以淀粉样蛋白（β-Amyloidprotein；β-AP）沉积为核心的老年斑（senileplaque，SP）。②神经元内的神经纤维缠结（neurofilame）。③脉管炎斑3个病理特征以外的第四个病理特征。同时，在临**已经开始应用非甾体类消炎药（nonsteroidalanti-inflammats，NSAIDs）治疗AD患者，并获得了较满意的效果。在需要长期使用NSAIDs治疗的疾病人群（如风湿性关节炎患者）中，患AD的危险性明显低于同年龄对照组。氨苯砜（dapsone）是一种具有抗炎特性的治疗麻风病的药物，现也用于变态反应性疾病和许多自身免疫性疾病的治疗。有学者发现，长期接受氨苯砜治疗麻风病的患者的AD患病率低于未接受治疗的患者，进一步研究还发现，这些麻风病患者脑内的淀粉样斑块较同年龄的对照组明显减少。

二、病理学依据

大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎症病理改变，异常沉积的Aβ可能是脑内存在炎症反应的激发因子，诱导海马产生胶质细胞活化增生和炎性产物，持续地激活炎症修复机制，将正常情况下急性反应转变为慢性炎症损伤，参与AD的神经元功能失调，促进Aβ沉积，致使Aβ沉积成为免疫原，激活脑的非特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临床症状。在AD患者脑中存在与炎症过程的补体蛋白，细胞因子及蛋白酶。早期的病理研究已经证实，在SP和含NFTs（尤其是当NFTs被挤出细胞外时）的变性神经元附近存在明显的胶质反应，某些胶质细胞突起紧紧包围着SP并插至斑块的核心与β-AP直接接触。因此有人认为，小胶质细胞的激活与β-AP沉积形成有关。头部受伤是散发性AD的危险因子之一。在试验性局部性脑损伤动物模型中，即使在受伤后很长时间仍然可以找到包括持续单核巨噬细胞浸润等慢性炎症存在的客观依据。

三、免疫学依据

AD病灶内存在大量的补体，而血液循环中的补体并不能通过血脑屏障，提示AD病灶中的补体来自于脑内。试验表明：星型胶质细胞和小胶质细胞是脑内补体的主要来源，小胶质细胞作为中枢神经系统内的免疫细胞，成为了神经炎症反应中的病因之一。AD患者脑内存在丰富的被激活的小胶质细胞，小胶质细胞（mii）膜上有Aβ和ApoE受体，分别与Aβ和ApoE结合后使Mi活化、增殖，并过量分泌神经毒性细胞因子，释放神经毒性物质包括膜攻击复合物（MAC）、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、过量的谷氨酸（Glu）和NO，介导炎症损伤，这些复合物具有潜在的神经毒性作用。由于过量的Aβ聚集和纤维化，激活补体，已证实Aβ的神经毒性作用是被激活的小胶质细胞所释放的活性氧所引起的，异常活化的神经胶质细胞（NG）又分泌细胞因子、补体、氧自由基，启动炎症反应。从而提出了由Aβ、NG以及异常上调表达的补体和细胞因子等共同构成的一个复杂的炎性损伤网络。同时激活的小胶质细胞和Aβ可表达TNF-α，后者可致神经元损伤，向小鼠第4脑室内注入脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），其以聚合体形式与CD14结合，引起细胞活化，其中IL-1过度表达和释放是始动环节。IL-1除上调Mi和星形胶质细胞（astrocyte，As）表达细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、γ-干扰素等之外，尚诱导增加补体，黏附分子、急性期蛋白、氧自由基、前列腺素、一氧化氮、β-APP等的生成，这些分子进一步激活胶质细胞或神经元，促进其他炎性分子的产生，从而形成恶性循环，对神经生长、神经可塑性、损伤、变性及各种死亡机制产生广泛的影响，而产生过多的一氧化氮、TNF-α、白细胞介素及前列腺素E2等，增强MDA受体介导的神经毒性作用和炎症反应，致使小鼠的空间记忆能力明显降低。在AD患者外周血中也观察到IL-1、IL-6、α1-抗糜蛋白酶等炎性细胞因子水平的明显升高，但在正常衰老过程中并不存在这种现象。CD-40是一种可在脑内产生的天然蛋白配体，当其与神经胶质细胞上的受体结合时，后者即可被激活，从而诱发附近神经元的炎症和损伤。β-AP可增加小胶质细胞上受体数目。当用特异性抗体阻断这些受体时，小胶质细胞即不能被激活，即使小鼠脑内存在大量的β-AP沉积，其神经元的损害也将大大减轻。另有研究者通过对脑内补体系统的研究，认为在AD患者脑中发生的是与经典补体通路激活相似的自身免疫性慢性炎症损伤反应。以上的免疫细胞化学研究发现炎症介质包括补体、急性反应蛋白、IL-1α，IL-1β，IL-6，TNF-α，TGF-β和脂调素等在Aβ沉积与神经元缠结区高表达。炎症毒性的直接证据，如补体结合、固定、溶解轴突已在AD脑中发现。在众多的细胞因子中，白细胞介素尤其IL-1β，IL-6研究最多。脑内增高的IL-1β，IL-6可以诱导星形胶质细胞APP的表达，促进Aβ的产生。IL-1β增加APP的合成进程可能进一步增加Aβ在斑块中的生成和沉积。IL-1β使初级人星形细胞中APP增加6倍，使人星形细胞瘤APP增加15倍，且APPmRNA水平处于稳定状态；IL-1对APPmR-NA的翻译的调控是通过5′端非翻译区[5′-UTR]序列实现的；IL-1β可以诱导活化的星形胶质细胞过度表达S100β，它是AD中轴突斑块形成的驱动因子，使营养不良的轴突过度生长，最终形成神经炎性斑块；IL-1β诱导AA和蛋白的表达，并增强AchE的活力，加剧AD脑内胆碱能系统功能障碍；IL-6可调节APP的合成，转录和由IL-6sIL-6R复合体产生的表达。IL-6可以诱导急性期反应蛋白如α2-MAC的表达；IL-6转基因小鼠的隔-海马胆碱能通路的功能受到了严重损害，可能影响学习记忆功能。IL-1β、IL-6的基因多态性也与AD有关。为了解血清IL-1β，IL-6水平与脑内炎症反应状况的关系，许多学者检测了AD患者血清IL-1β，IL-6含量。但结果差异很大，Licastro等发现AD患者血清IL-1β、IL-6水平明显高于对照组；但是Luigi等却未发现AD患者血清IL-1β、IL-6水平升高。认为升高的血清IL-1β可能来源于外周血单核细胞、血管内皮细胞或脑。有人在检测血清IL-1β的同时，还检测了血清新蝶呤的含量。结果发现AD患者血清IL-1β升高，而不伴有新蝶呤含量的改变。由于新蝶呤是反应外周免疫系统活性的敏感指标，其血清含量的高低可准确反映外周免疫系统活性的强弱。说明升高的血清IL-1β不是外周免疫反应的结果，而是由脑内炎症反应释放进入血清的。有人再次检测了血浆IL-1β水平，发现IL-1β明显增高，同时检测了周围血细胞由脂多糖（LPS）刺激后释放的细胞因子，发现脂多糖刺激后IL-1β，IL-6并未增加。因此，AD患者血清IL-1β水平高于正常对照，我们推测增高的血清IL-1β可能来源于脑，可能与AD脑内炎症反应有关。目前认为IL-6可由许多淋巴细胞和非淋巴细胞产生。关于血清IL-6水平的研究存在较大争议，可能是因为：一是循环系统中的细胞因子的半衰期很短，在释放的位置有较高的浓度，在血中可很快稀释，不易被免疫学方法检测到。二是所有这些研究样本数量较少，不一定能反应IL-6的真实水平。AD患者血清IL-1β水平高于正常对照，可能与AD脑内炎症反应有关，所以检测外周血IL-1β水平可能作为诊断AD的免疫指标，而外周IL-6水平与AD脑组织炎症反应的关系还有待于进一步探讨。

外源性热休克蛋白可能诱导Mi的激活和Aβ的清除。去甲肾上腺素的损耗可加深Aβ诱导的大脑皮质炎症。

此外，神经生长抑制因子（growthinhibitIF）与Mi和As的活化也有密切关系。GIF一般处于静息状态，当As被大量激活时，表皮生长因子可增加GIFmRNA和蛋白表达，IL-1β则减少GIFmRNA表达，鉴于IL-1β在As激活中的意义，进一步说明生长因子生长抑制因子的失衡与Mi和As的活化密切相关。

四、生物化学和分子生物学依据

目前大多数学者都认为：AD病理演变过程可能起始于β-AP的沉积，随后才有胶质细胞的激活并最终引起神经细胞的变性死亡，而β-AP前体蛋白mRNA的过度表达则又是β-AP沉积的关键。有报道指出，炎症因子IL-1能够上调APPmRNA的表达，PGE2也有类似作用并且能够被免疫抑制剂所抑制。环氧化酶-2（COX-2）是神经元的结构酶并在风湿性关节炎和类风湿性关节炎时以及AD大脑病变区域的基因表达上调，NSAID正是通过抑制COX-2的基因表达而发挥其消炎镇痛作用的。还有人证明，乙酰胆碱能影响炎性反应，迷走神经的激活能抑制巨嗜细胞释放肿瘤坏死因子，从而达到减少炎性反应，这就是乙酰胆碱抗炎机制的假说。

另外有研究表明，外源性的ApoE3和E4可以通过ApoE受体途径阻止Aβ诱导的胶质细胞介导的炎症反应（ApoE3ApoE4），并且这种作用是当ApoE与Aβ的克分子比为1：30时发生，这就提示ApoE还可能通过炎症反应与AD有关。

总之，炎症机制在AD病理演变过程中可能扮演了一个极为重要的角色。