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第六节 谷氨酸学说（第1页）

第六节谷氨酸学说

谷氨酸是中枢神经系统（S）最主要的兴奋性神经递质，对正常脑功能和中枢神经系统的发育发挥重要的调节作用。脑组织中含有大量的谷氨酸（约5～15mmolkg湿重），且其分布具有区域依赖性（大部分位于细胞内，极少部分位于胞外），跨膜浓度梯度大约是几千倍。由于胞外没有谷氨酸代谢酶，所以快速将胞外液中谷氨酸移走的唯一方法是细胞摄取。在直径很小的突触，简单扩散是谷氨酸转移的一种方式，但这种方式只在短距离（几百个μm）奏效，因此，谷氨酸摄取与长期维持胞外谷氨酸低浓度有重要关系。谷氨酸摄取是借助谷氨酸转运体、利用跨膜电化学梯度作为驱动力进行的，其摄取速率很高，一旦摄取受抑，几秒之内就会引起胞外大量蓄积。

谷氨酸转运体虽然在外周组织也有分布，但主要位于神经胶质和神经元的胞膜上。GLT1（谷氨酸盐转移蛋白）和GLAST（谷氨酸-天冬氨酸转运体）主要表达于脑内的胶质细胞，GLT1尤其表达于前脑、海马、大脑皮质和纹状体等部位与GLT1相比，小脑的Bergmann胶质细胞含GLAST特别丰富GLT1和GLAST不仅可单独表达在不同神经细胞，亦可同时表达于同一细胞的不同部位清除积聚的氨基酸，防止兴奋毒性主要由GLT1和GLAST完成。新近有报道，GLT1和GLAST也可以在某些脑区（如脊髓接收初级传入区域）的神经元表达。EAAC（神经上皮细胞谷氨酸运载蛋白）在中枢神经系统（包括视网膜）普遍存在，主要表达于突触后神经元，特别是树突干和树突棘上。EAAC1也可在突触前表达，如在海马的CA1～CA4区锥体层，大脑皮质的2～6层，脊髓灰质等区域。EAAT4仅局限于小脑，在蒲肯野氏细胞树突的突触后表达EAAT5则局限于视网膜，表达于光感受器、双极细胞、无长突细胞和胶质细胞。

脑组织谷氨酸的摄取能力在机体的发育过程和成熟阶段都在不断地变化。对摄取的调节存在于所有的水平，如DNA转录，RAN剪接，蛋白质定向发挥作用及转运体自身功能和相关的离子通道等。转运体的摄取功能正常时，脑组织不会受到谷氨酸神经毒性的损害。相反，当培养物缺乏保护时，几个微摩尔浓度的谷氨酸就可以造成培养细胞的死亡。研究发现，将大鼠小脑切片与不同浓度的谷氨酸共同孵育，切片表面比其内部细胞更易遭受谷氨酸的危害（相差30倍），而且长期孵育不能提高内部细胞的敏感性。人们认为这是由于切片内部的脑细胞得到了转运体的保护，避免了高浓度Glu神经毒性作用的结果。

AD是一种慢性退行性神经疾患，大部分病例是散发的且病因不明。已知许多基因异常和危险因子的存在都与AD有关，说明它是一种多因素疾病。AD的病理特点是：β-淀粉样肽的堆积，广泛的氧化损伤。β-淀粉样肽可产生自由基和脂质过氧化物。这些产物损伤线粒体，抑制谷氨酸和葡萄糖转运体的功能。与β-淀粉样肽相反，淀粉前体样蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）具有保护谷氨酸和葡萄糖转运体免受氧化损伤的功能。

亲代谢型谷氨酸受体可刺激APP的分泌。17β-雌二醇能够减轻β-淀粉样肽和铁的氧化作用造成的谷氨酸摄取功能的下降。AD的发病机制之一可能是直接作用于转运体蛋白，或间接抑制葡萄糖摄取和细胞能量代谢从而使谷氨酸转运体功能下降。另有研究表明，谷氨酸摄取受抑可加重AD，但仍缺少足够的证据。在AD与谷氨酸转运体相关性的研究中存在很多争议：一些学者认为AD时谷氨酸摄取是正常的，但也有学者发现血小板、突触体和组织棱晶（prisms）中谷氨酸摄取能力和Na+依赖性谷氨酸结合能力均下降。抗体结合的研究结果表明：AD病人前皮质GLT蛋白水平降低，但GLTmRNA和EAAC1、GLAST水平都是正常的。这说明损伤存在于转录后。另有相关研究发现：AD时EAAT1（人类的GLAST同系物）表达异常，且与AD神经变性机制有关。目前大部分关于AD的研究都是选用80岁左右的老年病例，这些病例已发展到了终末期，使研究结果具有局限性，因此进一步应在较年轻的病人身上进行更全面深入的研究。

总之，AD病人脑内谷氨酸水平明显降低，但轻型AD病人脑脊液中谷氨酸明显增高，提示谷氨酸升高可能是AD的诱因之一，而后期脑内谷氨酸水平降低可能是谷氨酸神经元继发性损害的表现。