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第八章 老年性痴呆的病理学表现（第1页）

第八章老年性痴呆的病理学表现

第一节概述

在大量的成人痴呆的尸检病理报道中，有很多痴呆类型；其中AD是最常见的痴呆原因，其次是血管性痴呆，额颞叶痴呆和路易体痴呆及其他较少见的痴呆。尸解报道痴呆的死因，除痴呆本身外，最常见的是支气管肺炎或栓塞。

AD的病理变化在很大程度上取决于对AD的准确的临床定义，这是因为AD的病理变化都可见于“正常”老人，只不过程度不同而已。目前，正常衰老和AD的区分，在病理学上还没有一种公认的定量的分界线。AD的病理变化有：①大脑皮质、海马和某些皮质下神经核中存在大量的老年斑（senileplaque，SP），尤其是神经炎性老年斑。在皮质下神经核中，以杏仁核、基底核、蓝斑和下丘脑的老年斑最多。神经病理学家主要是根据新皮质中炎性老年斑的数量来进行AD的病理诊断。②海马和皮质中存在神经原纤维缠结（neurle，NFT）。有些NFT位于细胞外，有些NFT位于细胞内，含有NFT的神经元都有退行性变。AD的杏仁核、基底核、中缝核、蓝斑和某些下丘脑的神经核中，神经原纤维缠结也是比较常见的。轻度AD病人的神经原纤维缠结仅限于横嗅皮质。随着病情的进展依次在海马、新皮质和皮质下神经核出现NFT。③淀粉样蛋白（βamyloidprotain，Aβ）沉积。几乎所有的AD病人的脑膜和皮质小血管壁都可见Aβ沉积，沉积的程度轻重不一。如果沉积严重，可见血管堵塞、腔隙性侧支或轻微出血。④在海马常可见颗粒空泡样变性和大量的平野体（Hiranobody）。伴随上述改变的是大量的神经细胞脱失。痴呆的严重程度与大脑皮质和海马中NFT的数量和神经元脱失的严重性密切相关。神经元脱失伴有星形细胞增生和轻度的小胶质细胞反应。AD大脑的重量减轻和体积缩小，少数年龄较轻的病人可见皮质广泛性的严重萎缩，灰质和深部白质的体积也缩小，杏仁核、海马和海马旁回的体积可选择性地缩小，脑室的下角代偿性扩大。CT和MRI在病人生前可探测到海马和杏仁核体积缩小。

与正常衰老相比，AD的SP和NFT数量显著增多，分布更广。SP和NFT并不是随机地分布于大脑皮质和皮质下神经核，而是与神经解剖有密切的关系，NFT的分布更是如此。与嗅内皮质有密切联系的联络皮质区受累最严重，与嗅内皮质联系较少的原始性感觉和原始性运动皮质受累较轻。由于原始性嗅觉皮质在解剖上与内嗅皮质关系密切，故也严重受累。就AD的皮质下神经核来说，通常是接受大量来自皮质的传人信息的神经核出现老年斑，而具有大量纤维投射至皮质的神经核出现神经原纤维缠结。前脑底部和脑干中的基底神经核、中缝核和蓝斑投射出大量纤维至皮质和海马。AD的这些神经核出现NFT和神经元脱失，可导致皮质中由这些神经核释放的AE减少。

AD的病理也可见于其他神经系统疾病，例如脑血管性疾病、帕金森病。AD的病变与脑血管病并存时，两者的关系可能是两种病巧合同时发生，也可能是因血管壁淀粉样蛋白沉积的作用或者具有共同的遗传危险因素如ApoEε4基因。AD的血管壁Aβ沉积一般不太严重，与局灶性缺血性或出血性损害无关。有时也比较严重，可导致脑膜和皮质小血管的栓塞，皮质多发性小梗死或白质缺血。有时血液溢出可导致脑出血或蛛网膜下腔出血。老年人中，约10%的脑出血是由脑血管淀粉样病变引起。因此，AD病人中，也可见到脑血管病损的证据。下面将分病种介绍几种较常见痴呆的神经病理变化。

一、阿尔茨海默病

AD伴随神经生物学改变，前额叶、颞叶等新大脑皮质及海马杏仁核等神经原纤维缠结和老年斑是诊断AD的金指标，脑皮质萎缩、各脑区神经元减少、血管β淀粉样蛋白沉积和颗粒空泡变性也是AD的重要病理特点，同时有Mey基底核神经元减少、突触及树突减少、皮质ACh含量减少、星形细胞及小胶质细胞反应等。

（一）老年斑

老年斑（senileplaques）也称细胞外神经（炎）斑（icplaques），是AD的特征性病理改变，位于细胞外，约50～200μm的球形结构，银染色易显示。病变核心由类淀粉前体蛋自（APP）断裂后形成的多肽组成，核心周围是变性轴索、树突、类淀粉纤维及胶质细胞、神经突起含双股螺旋细丝（pairedhelicaJfilaments，PHFs）结构。PHFs由大量异常磷酸化的Tau蛋白组成。老年斑银染色可分为三型：①原始型：或称早期斑或弥漫性斑，不含淀粉样蛋白核心，边界不规则，淀粉样β蛋白（Aβ）免疫反应阳性，是淀粉样蛋白早期沉积表现，见于大脑半球，临床常无症状。②经典型神经炎斑：或称成熟斑，直径50～200μm球形结构，含Aβ免疫反应阳性核心，周围是双股螺旋细丝组成的变性轴突，斑周围可见正常胶质细胞突起及异常溶酶体等细胞器，以及反应性胶质细胞和小胶质细胞。③染尽（burntout）型：或称致密斑，由单独致密淀粉样核心组成，Aβ存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核、尾状核、豆状核、Mey基底核、中脑、脑桥、延髓、小脑皮质和脊髓等，老年斑附近可见激括小胶质细胞反应和大量胶质细胞增生。见附图8-1。

（二）神经原纤维缠结

神经原纤维缠结（neurles，NFTs）是神经元异常细胞骨架的组成结构，由双股螺旋细丝组成，含过度磷酸化的Tau蛋白，是微管相关糖蛋白的主要成分。双股螺旋细丝与A-68、蛋白酶nexin-I、微管组合蛋白-5（MAP-5）和泛素（ubiquitin）可发生免疫反应。HE染色组织切片可见NFTs，用银染或刚果红染色在偏振光显微镜下观察，神经丝网含双股螺旋细丝突起，常常NFTs的锥体细胞树突先出现，用各种抗神经丝蛋白、Tau蛋白和泛素蛋白标记抗体可显示NFTs，大锥体细胞易产生NFTs，NFTs的分布有规律性，由嗅皮质进展到边缘皮质，最后抵达新皮质。NFTs也见于正常老年人及其他神经系统变性病，多见于颞叶，AD的NFTs数量多，遍及整个大脑，常见于海马和内嗅皮质，与神经元死亡及临床症状有关。NFTs引起非AD神经系统变性病神经细胞死亡，包括进行性核上性麻痹、脑炎后帕金森病、拳击性痴呆、亚急性硬化性全脑炎及儿童难治性早发癫痛。因此，NFTs对AD是非特异性的。NFTs见附图8-2。

（三）神经元丢失

神经元丢失（lossofneurons）在脑皮质表浅的较大胆碱能神经元较显著，年轻患者明显，常伴神经胶质细胞增生。AD的神经元突触较正常人减少36%～46%，多见于老年斑部位。神经元及突触缺失与认知功能障碍关系密切。

（四）颗粒空泡变性

颗粒空泡变性（granuleion）是细胞浆内的空泡结构，由一个或多个直径3。5μm的空泡组成，每个空泡中心都有一个致密颗粒，一个细胞可见几个空泡。颗粒成分与抗微管蛋白（tubulin）、抗Tau蛋白有关的AI25-50蛋白、抗泛素和抗神经细丝抗体呈阳性反应，颗粒空泡见于AD，主要存在于海马锥体细胞中，正常老年人少见。

（五）脑类淀粉血管病

β-淀粉样蛋白（Aβ）在AD脑血管内皮细胞沉积，刚果红染色在偏振光显微镜下观察，脑血管壁上Aβ呈苹果绿色光，称为嗜刚果红血管病或脑类淀粉血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）。病变影响软脑膜和皮质表浅小动脉。现已知血管类淀粉物与老年斑的类淀粉核心是同一物质。常染色体显性Dutch病临床出现脑出血和痴呆，脑实质可见严重Aβ免疫反应脑淀粉样血管病，但老年斑相对缺如。

（六）脑萎缩

AD后期呈弥漫性脑萎缩，脑重减少约20%，脑回狭窄，脑沟扩大，侧脑室和第Ⅲ脑室对称性扩大，脑萎缩常累及额、颞和顶叶，萎缩程度有较大差异，海马极度萎缩，镜下可见脑皮质神经元广泛丢失，Mey基底前核及蓝斑神经元减少，其余神经元体积变小，脑皮质Ⅲ、V层星形细胞增生修复过程活跃。

二、血管性痴呆

血管性痴呆的患病率仅次于AD。血管性痴呆中，最常见的病理机制是缺血导致脑损害。其原因主要是动脉粥样硬化导致动脉管腔狭窄、溃疡，进而形成血栓和栓子，堵塞脑血管。颈内动脉、椎动脉及其他脑动脉都可受累。梗死可以分布很广，但常见于大脑中动脉和大脑后动脉支配的区域。梗死如引起海马缺血缺氧，可产生严重的近记忆障碍。除皮质外，白质也可发生梗死（腔隙性梗死）。其他可引起皮质和白质血管梗死，并造成痴呆的原因有：各种动脉炎如多发性动脉炎性结节病、系统性红斑狼疮等。在白质中，典型的梗死灶比较少见，但白质比较容易受广泛性缺血或缺氧的损害。这种损害经常是由长期高血压引起。长期高血压导致白质和深部灰质的小动脉血管壁变薄和扭曲，进而引起白质稀疏，肉眼观察类似于精制的海绵，在小血管周围环绕有增宽的管腔周围间隙，其间有少数含色素的巨噬细胞，血管周围的白质稀疏，髓鞘发育不良。这些病变在颞叶白质、基底节、丘脑最多，也可能弥漫性地分布于整个大脑白质。因此，白质体积相应地缩小，侧脑室扩大。这些变化常见于长期高血压病史的老年人，无高血压史的高龄老人如80岁以上的老人也可出现。白质稀疏可以是单独存在，也可与灰质梗死灶或AD的病理变化并存。有些病例，白质稀疏弥漫性地分布于所有脑白质，这时称Binswanger病。这种病人在尸解时还可见左心室肥厚性扩大。

在大量的成人痴呆的尸检病理报道中，AD是最常见的痴呆原因，大体病理表现为大脑皮质广泛萎缩，见附图8-3a与8-3b。