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第九节 路易体痴呆（第1页）

第九节路易体痴呆

路易体痴呆（dementiawithLewybody，DLB）由Okazak等（1961）首先描述，是一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病与Alzheimer病之间，以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕余森病综合征为临床特点，以路易体（Lewybody）为病理特征的神经变性疾病。由于临床表现及病理特征有别于其他类型的痴呆，大多数学者认为本病已构成一独立疾病。DLB约占老年期痴呆患者的15%～25%；病理组织学检查显示，在老年性痴呆症中路易体痴呆的发病率仅次于Alzheimer病，居第二位。

路易体痴呆脑内可合并AD病理改变，以往文献中命名繁多，如Alzheimer病路易体变异型、Alzheimer病伴帕金森改变、痴呆伴皮质路易体病、弥漫性路易体病、路易体型老年性痴呆等。路易体痴呆国际工作小组（1996）在联和报告中提出统一命名为路易体痴呆（dementiawithLewybody，DLB），主要包括弥漫性路易体病、路易体痴呆、Alzheimer病路易体型等三种。

一、病因及发病机制

研究发现神经系统α突触核蛋白（α-synu）为Lewy体结构的主要成分，部分DLB及家族性帕金森病患者存在α突触核蛋白基因突变，使α突触核蛋白由可溶性转变为不溶性，发生异常聚集，推测α突触核蛋白基因突变可能与DLB及PD的发病有关。DLB很少有家族遗传倾向，尽管有报告表明部分确切的遗传机制有待研究。实验证实，DLB患者胆碱能及单胺类神经递质系统均有损伤，大脑皮质、前脑Mey核和尾状核等部位乙酰胆碱转移酶（ChAT）水平显著下降，基底节部位多巴胺及代谢产物高香草酸（HVA）浓度减少，多巴胺受体异常，壳核5-HT及去甲肾上腺素浓度显著减低，上述神经递质系统损害与DLB患者认知功能下降及锥体外系运动障碍等有关。

二、病理

大脑皮质及脑干弥散分布的Lewy体及相关轴索改变是本病的主要病理组织学特正，伴发病变包括老年斑、神经原纤维缠结、海绵状空泡样变性及黑质蓝斑和Mey核区域性神经元脱失。Lewy体由Lewy（1912）首先描述，典型Lewy体见于脑干黑质及蓝斑核，也分布于迷走神经背核、Mey基底核和下丘脑核等单胺神经元，分布在大脑皮质的Lewy体无明显致密颗粒核心，核心周围纤维排列不规则，称为苍白体（palebody），可能是Lewy体的前身，皮质Lewy体主要分布在边缘系统、额叶杏仁核及旁海马区、扣带回等。常规HE染色Lewy体显示直径3～25μm的圆形或椭圆形，胞浆内呈均匀嗜伊红色，致密颗粒杂乱排列构成1～1Onm的核心。电镜下可见中心部为嗜饿颗粒混有螺旋管或双螺旋丝，核心周围包绕均匀疏松排列的纤维成分，呈淡染的晕圈（halo）可与相关抗体发生反应使Lewy体染色。突触中Lewy被称为突触内路易体，Lewy体多位于神经细胞浆内。亦可见于轴突内，是神经细胞外Lewy体（extracellularLewybody），无典型晕圈，HE染色为淡染粉色，电镜下可见由松散无规则排列的丝状结构组成。免疫组化发现Lewy体含大量泛素（ubiquitin）、α-突触核蛋白、补体蛋白、微管和微丝蛋白（tubulin）等，但无Tau蛋白和类淀粉样蛋白。在所有的Lewy体相关痴呆中大脑皮质萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩；A1zheimer病路易体型可见较明显的颞叶中部萎缩，并有较多的类淀粉老年斑和神经原纤维缠结。其他路易体痴呆病人可见中脑黑质色素细胞丢失，无老年斑和神经原纤维缠结，Tau蛋白抗体染色有助于区别这两类不同的病理改变。

免疫组化研究提示，Lewy体对晶状蛋白（erystallin），泛素及α突触核蛋白标记呈阳性反成，HE染色Lewv体色淡而不易显示时，用泛素免疫组化染色可以清晰地显示良好。常规免疫组化染色在Lewy体尚未发现Tau蛋白，可用Tau蛋白免疫组化染色区别Lewy体与神绎元内Tau蛋白染色阳性的小球形神经原纤维缠结。路易体相关轴索改变（Lewy-related-es，LRN）是神经丝变性，HE染色一般很难观察到LRN，但泛素染色可以清晰显示，LRN多见于海马、杏仁核、Mey核及迷走神经背核等。路易体痴呆患者脑内也可有不同程度的AD病理改变，如老年斑、神经原纤维缠结、神经细胞脱失及海绵状变性等。

三、临床表现

多老年期发病，但少数为中青年患者，缓慢进展。临床主要表现为进行性痴呆、锥体外系运功障碍及精神障碍等三组症状。多表现以痴呆为主，帕金森病症状较轻，少数病例相反，路易体痴呆症状可有波动。

1。认知功能障碍

DLB患者的认知功能全面减退，与AD均属皮质性痴呆，有类似之处，常以记忆力减退、定向力缺失起病，但早期记忆障碍较轻，有波动性，亦可出现失语、失用及失认。部分病人有皮质下痴呆特点，如注意力不集中、警觉性减退及语言欠流利等。在痴呆进展中出现视空间能力缺失，有额叶释放症状如强握及摸索反射。认知功能障碍可有波功，在数周内甚至一日内可有较大变化。异常与正常状态交替出现，表现时轻时重或无规律。

2。锥体外系运动障碍

DLB患者多出现帕金森结合征表现，如肌强直、动作减少和运动迟缓等，震颤少见。锥体外系症状可与认知障碍同时发生，亦可先后出现。两组症状在一年内相继出现有诊断意义，一般对左旋多巴治疗反应差。DLB与AD均系隐袭起病，缓慢进展，确切的起病时间难以估计，应全面分析病史及症状、体征，不可简单地限于某时间段。DLB患者还可出现肌阵挛、自主神经功能紊乱、肌张力障碍、吞咽障碍和睡眠障碍等，如经常跌倒、晕厥，甚至短暂性意识丧失。

3。精神症状

常出现精神症状，特点是80%的病人可有视幻觉，内容生动、完整，常为安静的人、物体和动物的具体图像，患者可绘声绘色地描述所见景物，并坚信不移，可有妄想、谵妄、躁动等精神异常，呈明显波动性。对神经安定剂及抗精神病药非常敏感是DLB区别于其他类型痴呆的特点，但易出现不良反应或原有锥体外系运动障碍加重，认知功能下降，甚至嗜睡、昏迷等。有报道严重的药物不良反应可使DLB的死亡率增加3倍，不良反应与性别、年龄、疾病程度、药物种类和剂量无关。一例DLB患者服用常规剂量安定助眠出现昏迷。

四、辅助检查

1。CT及MRI检查无特征性改变，部分病例可见弥漫性脑萎缩或局灶性额叶萎缩，程度较轻。MRl冠状扫描有助于DLB与AD的鉴别，AD可有颞叶内侧萎缩，DLB不明显。

2。18F-dopaPET检查可发现黑质和纹状体多巴胺摄取减少，PET显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低，较AD严重，可能与DLB视空间障碍、视幻觉等有关。AD主要是颞叶和扣带回葡萄糖代谢率降低。

3。早期脑电图多为正常，少数表现为背景波幅降低，可见2-4Hz周期性放电，基本节律慢化，较多病人可见颞叶区α波减少和短暂性慢波，可出现短暂额、颞叶暴发活动。睡眠EEG出现快速眼动期异常，对诊断有一定参考价值。

五、诊断

有波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征的病人，应考虑DLB的可能。国际上使用较多的诊断标准是：

（1）DLB临床诊断必备条件是进行性认知功能减退，影响社会及工作能力。疾病早期虽无明显的记忆障碍，随病情进展可加重，存在明显的注意力障碍、额叶皮质下功能及视空间能力缺损。

（2）具备下列症状3项中2项可拟诊临床可能（icalprobable）DLB，具备1项为临床可疑（icalpossible）DLB：①波动性认知功能障碍，伴不同程度的注意力及警觉障碍。②反复发作的内容具体、形象的视幻觉。③同时或之后发生帕金森综合征及运动障碍。

（3）支持DLB诊断条件：①反复跌倒。②晕厥。③短暂性意识丧失。④对神经安定剂敏感。⑤各种形式的谵妄及其他形式的幻觉。

（4）不支持DLB诊断条件：①提示卒中的神经系统局灶体征及神经影像学证据。②临床症状可由明确的内科或神经系统其他疾病解释。

六、鉴别诊断

（1）Alzheimer病（AD）：主要表现为进行性认知功能减退，常因遗忘、虚构使幻觉描绘含糊不清，精神行为异常，中晚期病人可有锥体外系症状，不易与DLB区分。DLB认知障碍表现为波动性，视幻觉内容具体、生动，患者可形象描述和深信不移；有明显视觉受损，锥体外系表现较早出现，CT及MRI显示弥漫性皮质萎缩。

（2）帕金森病（PD）：部分PD患者晚期可出现痴呆，药物治疗中可产生视幻觉，临床酷似DLB，但PD患者的痴呆症状多在发病数年后出现，以皮质下痴呆为特点，运动障碍突出，用左旋多巴症状消失。DLB患者早期有波动性认知障碍，运动障碍表现为强直、少动，很少出现典型的静止性震颤，对左旋多巴的治疗反应通常较差。

（3）血管性痴呆：常有明确的卒中史及神经系统局灶体征，病情呈阶梯性进展，神经影像学清晰提示梗死性或出血性病灶，易与DLB鉴别。

（4）CJD：以痴呆及锥体外系受损为特征，病情进展较快，锥体外系体征多样，可有肌阵挛及癫痫发作，典型脑电图改变有助于诊断。

（5）进行性核上性麻痹（PSP）：出现眼球运动障碍前PSP与DLB较难鉴别，PSP痴呆为皮质下痴呆，症状无波动性，视幻觉少见。

七、治疗

目前DLB尚无有效疗法，治疗原则与AD类似，下述药物可改善某些症状。①胆碱酯酶抑制剂，如安理申、爱斯能等可改善皮质认知功能及行为障碍，亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。②多巴胺类如美多芭、息宁，以及多巴胺类受体激动剂如培高利特等可改善帕金森综合征症状，帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄和幻觉加重，应从小剂量起始，慎重加量。③抑郁可用选择性5-HT再摄取抑制剂如西酞普兰、氟西汀等，视幻觉用新型抗精神病药如利培酮、奥氮平效果很好；DLB患者对神经安定剂和抗精神药敏感，须慎用。