502书库

第六节 预防高血糖（第1页）

第六节预防高血糖

随着我国人口老龄化的进展，老年痴呆和糖尿病的发病率大幅度提高，通过干预可明显延缓痴呆的发展，因此，如果能及早确定痴呆的危险因素，并通过预防和控制及时有效地干预或延缓痴呆的发生，将具有重要意义。

一、高血糖引起痴呆

糖尿病是痴呆的病因之一，或者说痴呆是糖尿病的慢性并发症之一，二者互为因果关系。糖尿病患者痴呆的发生率比普通人明显增高。糖尿病合并痴呆表现有记忆力减退、眼底动脉硬化、掌领反射阳性、嗜睡、感觉异常、肌力异常，还常见头晕、表现呆滞、动作缓慢、震颤等。头颅核磁共振成象检查，有脑深部多发性腔隙性梗死。动脉硬化及多发性脑梗死，使脑供血不足，糖尿病由于胰高血糖素、肾上腺素分泌增加及基础代谢率明显增高，可引起耗氧量增加20%～25%，供氧不足，微循环失畅，组织缺氧，大量乳酸堆积脑内，使脑组织受损，影响神经冲动的传递及脑功能，促进痴呆的形成。一项对上海社区40岁以上常住居民的调查显示糖尿病患者中痴呆患病率为4。45%，高于非糖尿病患者中痴呆患病率2。00%。糖尿病组与非糖尿病组痴呆患病率均随着年龄增大而升高，糖尿病组60～69岁、70～79岁和80岁以上患者的痴呆患病率分别为1。94%，4。95%和12。20%；非糖尿病组相应年龄组痴呆患病率分别为0。00%，3。35%和5。00%。糖尿病组女性和男性痴呆患病率分别为6。42%和0。52%；非糖尿病组女性和男性痴呆患病率分别2。93%和0。52%。糖尿病患者痴呆患病率高于非糖尿病患者痴呆患病率，两组痴呆患病率均随年龄增大而升高，并且女性痴呆患病率高于男性。

美国加利福尼亚大学Yaffe等也报告，老年女性糖尿病及的认知水平降低，发展为痴呆和轻度认知损害的危险增加。研究共入选了7027例绝经后骨质疏松妇女（平均年龄66。3岁），其中DM267例（3。8%），IFG297例（4。2%）。在基线和4年后，对所有患者进行5种标准的认知测试，观察4年来的评分变化，并评估患者发展成明显临床认知功能障碍（痴呆、轻度认知损害和认知评分低下）的危险性。结果显示，空腹血糖异常妇女基线认知功能评分低于血糖正常者，但优于DM患者。DM患者4年后的认知水平明显降低，IFG者或DM患者认知损害发生的危险性较血糖正常者儿乎高出两倍。上述结果支持糖代谢异常与认知相关这一假说，并证实糖代谢异常将增加老年女性催患认知损害与痴呆的危险。DM导致认知损害的机制之一是DM所引起的并发症，如肾病、卒中、高血压、高血脂和缺血性心脏病可导致认知损害。另外，慢性血糖升高可能通过增加糖基化终末产物（AGE）直接损害神经元或通过脑内小血管病变及大血管动脉粥样硬化间接损害神经元。阿尔茨海默病（AD）患者脑内糖基化终末产物的浓度较正常人高，糖基化终末产物可能参与AD病理过程中归淀粉样蛋白的神经毒性通路。而无论小血管还是大血管的动脉硬化均与认知损害相关，并增加痴呆（包括血管性痴呆和AD）的发生危险。此外，高胰岛素血症及胰岛素抵抗本身可能与认知损害相关。近期的研究显示，胰岛素降解酶可以分解β淀粉样蛋白，所以此酶的功能低下与AD的发展直接相关。与正常人相比，AD患者海马部位的胰岛素降解酶水平减低，尤其是ApoE4等位基因携带者。所以胰岛素降解酶的活性降低预示AD和DM的发生危险增高。

以色列一项对中年犹太男性国家公务员为期30年的调查显示，糖尿病患者较非糖尿病受试者显著易患痴呆，糖尿病为痴呆的一个危险因素，结论和其他流行病学研究类似。但和早期的研究结论相比，在该老年男性幸存者的队列研究中，把中年患糖尿病和30年后发生痴呆联系在一起。

动物实验表明，对体重150～200g的wister雄性大鼠禁食24h后按60mgkg体重腹腔注射用柠檬酸一柠檬酸钠缓冲液新鲜配制的2%链脲佐菌素溶液（STZ，Sigma），1周后既可植被成功血糖超过16。7mmo1L的糖尿病大鼠，或对8周龄小鼠，腹腔注射链脉佐菌素（STZ）100mgkgo两周后可获得血糖超过16。7mmo1L的糖尿病小鼠，2月以后经水迷宫试验或跳台试验可发现糖尿病大鼠和小鼠较正常鼠反应时间延长、学习能力下降，说明高血糖可明显影响动物认知功能。

二、高血糖引起痴呆的可能发病机制

糖尿病脑病的概念形成于60年代，以后在临床和实验性糖尿病鼠都有研究，病人主要表现轻、中度认知功能障碍。由于这些表现并不十分严重或缺乏对这方而的了解而常被忽视。我国心理学界的研究表明，注射胰岛素和口服降糖药的病人存在认知功能障碍，而饮食控制组的病人认知功能在正常范围，提示病人认知功能障碍与病情严重程度有关。1型糖尿病人认知功能损害主要在联想记忆和学习技能注意力方而，2型糖尿病人认知功能损害主要在学习和记忆方而，可能存在记忆提取过程的缺陷。

早在1992年，Soininen等指出2型DM和血糖控制不佳是促进老年DM病人脑萎缩的危险因素。若增加老年性痴呆（AD）病人血糖浓度，在胰岛素中介下能改善AD病人的认知功能。AD病人脑胰岛素受体增加，但信息转导途径障碍，说明DM或胰岛素与AD关系密切。Wi指出胰岛素不仅对代谢至关重要，而且影响最重要的功能：学习与记忆，但早在AD病人发病前，用正电子发射断层摄影术（PET）检查可发现脑颞顶和枕叶皮质的脑血流葡萄糖利用率降低，这是日前所能发现的AD病人脑功能最早的异常，说明病人在记忆减退之前存在脑葡萄糖代谢障碍。因此，脑内糖代谢与AD发病存在密切关系。高血糖引起痴呆的可能发病机制目前尚不完全清楚，但大多数学者认为，高血糖引起痴呆是长期渐进性的、多因素、多环节的致病过程。

1。中枢神经细胞损伤：AD是一种进行性神经元退行性变疾病，病变最早出现在与认知功能有关的基底前脑，海马等胆碱能神经元。神经病理以突触丢失，大量出现老年斑和神经原纤维缠结为特点。老年斑是β-淀粉样肽（β-Amyloid，Aβ）沉积为基础，神经原纤维缠结是以微管相关蛋白Tau过度磷酸化为最早表现。因此糖尿病脑病是否存在类淀粉样蛋白表达增加和Tau蛋白过度磷酸化，突触丢失和乙酸胆碱合成障碍，就成为研究的主要内容。Muranyi等和Li等发现，高血糖可引起线粒体功能障碍，增加线粒体释放细胞色素C进入细胞质，并进一步激活凋亡相关蛋白caspase-3，从而引起神经细胞凋亡。尚有研究发现，高血糖时醛糖还原酶活性显著增高，使葡萄糖转化为山梨醇增加，过多的山梨醇在体内积累，可引起细胞高渗和水肿，从而造成神经细胞损伤。此外，高血糖时Tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）发生非酶糖基化，形成AGEs，后者通过受体途径刺激免疫应答反应或直接作用产生氧化损伤，最终导致神经细胞功能障碍甚至死亡。

糖尿病导致痴呆痴呆发生率增高的可能的机制是：糖和脂肪的摄入增加可导致氧化应激作用。给大鼠持续饲以富含糖和脂肪的食物后，会产生更高浓度的游离自由基，相反，限制动物对卡路里的摄入，可减少由线粒体产生的游离自由基，并增加寿命，近期的研究显示，痴呆患者摄入含脂肪和碳水化合物丰富的饮食，其谷胱甘肽过氧化物酶（一种内源性的抗氧化剂）的血液活性增加，这可能是对痴呆时氧化应激增加的一种代偿性反应。

2。高胰岛素血症及胰岛素信号转导途径异常

胰岛素抵抗时，可能通过胰岛素信号调节系统和胰岛素降解酶作用，引起某些退行性神经病变，从而影响中枢神经功能。由于胰岛素降解酶的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积，促进AD的发生。Watson等研究发现，给健康老年人输入胰岛素，可使脑脊液中胰岛素含量增高，同时增加脑脊液中Aβ42含量。人群研究发现，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高。80年中期，胰岛素与认知的关系已开始受到注意，发现海马和部分脑皮质存在高密度胰岛素受体。但是在神经元中没有葡萄糖转运分子对胰岛素反应，所以胰岛素受体的作用未被充分认识。现在认为神经元的胰岛素受体主要中介胰岛素的神经营养作用。中枢的胰岛素受体的a和p亚基可与中枢IGF-1受体的a和p亚基组成混合的4聚体，提示胰岛素具有神经营养作用。DM鼠海马神经元IGF-1受体和IRS-1明显上调，这是胰岛素严重不足时的一种代偿反应，应用APP17肽后恢复正常。已证明APP或APP17肽与其受体结合后可激活IRS-1，因此APP17肽也就激活了胰岛素信息转导途径，维持神经元存活和它的功能。由于胰岛素受体和IRS-1主要定位在海马和皮质，也是AD易损神经元最早损伤的部位，因此胰岛素缺乏出现认知功能障碍。所以STZ-DM脑病，实质是上一种胰岛素缺乏性脑病。胰岛素在神经元的信息转导途径中IRS-1是胰岛素、IGF和APP的共同底物。IRS-磷酸化后激活磷酸肌醇3激酶、蛋白激酶B最终使cAMP反应成分结合蛋自（CREB）磷酸化，作用于靶基因使神经元存活，所以APP17肽治疗DM脑病实际上是通过胰岛素和APP17肽信息转导途径的对话的原理实现的。

老年性痴呆（AD）以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结和胆碱能神经纤维减退为主要病理特征，在海马、下丘脑和嗅球等IR密集的三个区域出现神经元的典型退行性变。在脑内胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）-I、II均通过激活共同的底物—胰岛素受体底物（田5）-I发挥生物作用，应用IGF-I可阻比并逆转糖尿病神经病变的发生，而且可显著提高老龄大鼠的学习和记忆能力。

体外实验发现，胰岛素能通过抑制人神经细胞株糖原合成激酶-3（GSK-3）的活性，抑制形成微管的Tau的磷酸化，胰岛素还可以抑制细胞外Aβ1-40、Aβ1-42的沉积既AD的特征性病理改变。AD患者的脑室血清胰岛素水平比值明显下降，胰岛素治疗能明显改善AD并发老年痴呆患者的认知功能。以神经退行性变为特征的疾病存在神经营养因子的异常改变，而胰岛素可能是营养因子之一。

山于目前对AD尚缺乏有效治疗乎段，认识胰岛素的中枢作用对治疗该病具有指导意义，研究胰岛素对2型糖尿病并发老年性痴呆认知功能的改变将对老年性痴呆的防治起重要作用。将DM和AD病人改变作一比较，可见DM在分子水平上与AD有许多相似之处，所以DM是AD的危险因素。但DM与AD分子水平上的差别，可能是AD可累及大多数脑区的进行性神经元退变，而DM的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区，即海马和部分脑皮质，所以DM本身不会发展成为AD，但却是对AD早期发病起促进作用。

胰岛素对神经元还有一种重要作用：

（1）可抑制糖原合成激酶-3β活性，而糖原合成激酶-3β可磷酸化Tau蛋自，丙酮酸脱氢酶和糖元合成酶。胰岛素不足时糖原合成激酶-3β激活，促进Tau蛋白磷酸化并使这一种酶失活，影响能量代谢和乙酸胆碱合成。这些改变将促进AD的病理改变和神经元凋亡。

（2）胰岛素能促进a分泌酶（一种蛋自酶，能分解APP分子中Aβ16-17的肽链）活性，使APP产生可溶性APPa，减少淀粉样肽产生。胰岛素缺乏使具有神经营养作用的sAPP减少，有神经毒性的β-淀粉样肽增加，促进老年斑形成和神经元退行性变。

动物实验表明链脲佐菌素（STZ）制备的不论是糖尿病大鼠还是糖尿病小鼠，在造模两个月时，学习记忆功能下降，在水中找到平台的游泳距离和时间明显延长，海马神经元超微结构明显异常。和外周神经病变的发病时程相似，说明高血糖可产生从外周到中枢的神经损伤性病变。在海马神经元分子水平上有如下改变：①胆碱乙酸转移酶表达减少。②神经营养因子和神经生长因子表达减少。③Tau蛋白存在某些位点磷酸化，但二种蛋白激酶即细胞周期依赖激酶与糖元合成激酶和三种蛋白磷酸酯酶（PP-1，PP-2A和PP-2B）表达减少。④β淀粉样肽表达增加，分解β淀粉样肽和胰岛素的胰岛素降解酶表达减少，而内质网β淀粉样肽相关结合蛋自和早老蛋自（Presenilin）增加。⑤胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体和胰岛素受体底物-1（IRS-1）上调。⑥Fas、Fas配体和核因子KB表达增加。⑦a-Synu表达增加。⑧SynaptopHsin减少。⑨血管皮质细胞轻度损伤。

上述结果可得出如下结论：DM小鼠海马神经元存在神经元退行性变和代谢紊乱。那么糖尿病小鼠的上述改变是否由于高血糖和或胰岛素严重缺乏引起的呢？由于链脲佐菌素不能进入血脑屏障直接作用于脑细胞，所以学习记忆功能的受损主要是持续高血糖引起的中枢神经系统的并发症。我们在另一部分实验中，在与学习记忆功能密切相关的海马薄片观察到糖尿病大鼠反映突触可塑性的长时程增强效应明显减弱，说明神经突触可塑性的受损是学习一记忆障碍的神经生理学基础。Kamal等研究证明老龄糖尿病大鼠学习记忆障碍和突触可塑性的受损均较低龄人鼠更为明显，说明老年糖尿病增加了发展为痴呆的危险性。

给DM鼠皮下注射具有神经营养作用和神经保护作用的APP（Amyloidprecursorprotein）17肽（APP319-335）或APP11肽（APP63-73），均能明显改善神经元退行性变及代谢紊乱，但他们均不影响DM鼠高血糖和低胰岛素血症，说明神经元退行性变主要由胰岛素严重缺乏引起而不是高血糖引起。体外研究表明在无胰岛素、无血清培养时略高于正常浓度的葡萄糖对神经元有损伤作用，但存在APP17肽时能防止神经元损伤。因此说明胰岛素对神经细胞是一种神经营养因子，长时间严重不足造成神经元退行性变。