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什么是肾移植后高血压（第1页）

什么是肾移植后高血压

90％的终末期肾衰竭患者伴有高血压。事实上，终末期肾脏衰竭（简称肾衰）患者中约10％～20％的原发病因为严重或恶性高血压。终末期肾衰患者经充分血液透析后，80％～90％的患者由于水盐的限制和**超滤，血压可下降至正常；而成功的肾移植后，约有50％～90％的患者仍会发生高血压。我们随机调查1200例肾移植患者中的324例，其中有高血压者为175例，占54％。可见高血压是肾移植术后常见的并发症。众所周知，心血管疾病是普通人群的主要死因之一。

在现代医疗条件下，虽然透析和肾移植可以改善肾衰患者的病情，但尚未达到理想的效果，肾移植患者的心血管并发症发病率越来越高，已超过感染所造成的后果，成为死亡的首要原因。而高血压是引起心血管疾患的一个重要的危险因素。研究表明，11％的移植肾丢失是由于急性排斥反应所致，24％是因慢性排斥反应所致，而18%肾移植受者则死于心血管意外，但其移植肾功能正常。

与其他肾实质疾患一样，肾移植后高血压可直接损害移植肾的结构和功能，最终致移植肾失去功能，使患者又返回透析治疗状态。目前认为，高血压亦是导致移植肾慢性排斥的一个重要的非免疫性因素，而慢性排斥是移植肾功能丧失的主要原因。

这样肾移植后高血压不仅影响受者的长期存活，而且还影响移植肾的长期存活。除了上述对健康的威胁外，国外一份统计资料表明，在应用环孢素（CsA）时代前，肾移植后高血压患者因服用降压药物而支付的费用甚至超过了免疫抑制剂。因此，提高对该并发症的认识，加强对该并发症的防治，有极其重要的意义。

一、肾移植后高血压的发病率

肾移植后近期高血压的发病率高达90％，这与术后容量负荷较多、急性排斥反应、大剂量激素冲击及CsA用量大有关，以后随着免疫抑制剂的减量、病情稳定，大多数患者的高血压会得到改善。但多数的临床资料显示在服用维持剂量的免疫抑制剂及移植肾功能正常的情况下，仍有高达50％的患者发生高血压。这些患者中大多数高血压是轻中度的，但有10％～20％的高血压是重度的。

目前的研究认为，在成人肾移植中，种族、年龄、性别、高血压家族史、肾衰的原发病及维持剂量的皮质类固醇均不会增加高血压的发病率，而任何原因引起的移植肾功能受损、尸体肾移植、保留原病肾、CsA的维持治疗、体重增加等则会明显增加高血压的发病率。儿童肾移植后高血压更常见，其发病率高达60％～90％。

二、肾移植后高血压的病因及发病机制

原发性高血压（EH）的病因及发病机制至今尚未完全阐明。幸运的是，目前对肾移植后高血压的病因及发病机制的认识要比对EH的认识深刻。事实上，人们对肾移植后高血压所取得的某些认识反过来还加深了人们对EH发病机制的理解。下面介绍肾移植后高血压的病因及发病机制。

1．与受者有关的因素

（1）原病肾。临床实践早就发现肾移植术前切除原病肾，术后高血压的发生率可显著降低，而不少肾移植后高血压患者切除原病肾后，血压也能恢复正常。在应用CsA前，文献报道约25%的肾移植后高血压与原病肾有关。an已建立起原病肾引起肾移植后高血压的动物模型，亦说明原病肾与肾移植后高血压的发生有关。原病肾引起高血压的机制一般认为是原病肾过度分泌肾素—血管紧张素的结果，但近来认为不仅限于此，原病肾也能通过激活交感神经系统而升高血压。但激活交感神经的具体机制还不甚明确。

（2）高血钙。某些肾移植患者的高血压可能与甲状旁腺功能亢进导致的高血钙有关。实验和临床都证明钙对全身血压有调节作用，这可能是通过改变心输出量、外周血管阻力、释放肾素和儿茶酚胺等加压物质而起升压作用。切除甲状旁腺，高血压可得到控制。

（3）肾移植后红细胞增多症。肾移植术后约9％～13％的患者发生红细胞增多症，这部分患者一般均合并有高血压。其引起高血压的机制是由于外周血液中红细胞增多，血液黏稠度增加，引起外周血管阻力升高而使血压升高。

2．与移植肾有关的因素

（1）排斥反应。急性排斥时，移植肾内释放较多的肾素及缩血管物质，引起广泛的血管收缩，肾血流量下降，肾小管功能减退，水钠潴留，会导致高血压；再加上急性排斥发生时，大剂量激素冲击治疗，可进一步加重高血压，有报道，急性排斥患者出现高血压者达62％。慢性排斥时，肾功能下降合并高血压，类似慢性肾衰合并高血压。DeKeijzer已建立起慢性排斥引起高血压的动物模型。在应用CsA前，慢性排斥被认为是肾移植后伴发高血压最常见的一个原因。另外，关于是慢性排斥引起高血压，还是高血压引起慢性排斥，目前尚无定论。但已知高血压与慢性排斥是两个互相加重的因素。

（2）移植肾动脉狭窄（TRAS）。在非移植者中，肾动脉狭窄程度达70％以上，一般才会认为是引起肾血管性高血压的原因。而在肾移植患者中，一般认为移植肾动脉狭窄达50％，即可引起肾血管性高血压。TRAS的发生率，文献报道约占1％～25％。由于各移植中心对移植肾动脉狭窄的判断标准不一致，以及肾移植患者并非都能作相应检查，因而很难得到一个TRAS的准确发生率。但可以推测，实际发生率可能比上述报道还要高。值得注意的是TRAS在活体肾移植和儿童肾移植中并不少见。Mcougall已建立起TRAS引起高血压的动物模型。其高血压的机制类似非移植者的肾血管性高血压，与移植肾分泌过多的肾素—血管紧张素有关。

发生TRAS的原因多与排斥、动脉粥样硬化、外科吻合技术差，以及血管局部的损伤、扭曲、纤维化等有关。随着外科缝合技术的提高，外科技术因素引起TRAS的情况会逐步减少。TRAS狭窄部位多发生于吻合口及吻合口远侧，而吻合口近侧相对少见。不同的动脉吻合方式也会影响TRAS的发生。

如果供肾为单根肾动脉，与髂内动脉口径一致，髂内动脉又很正常，这种情况下端端吻合应该是理想的。但如果髂内动脉有动脉粥样硬化斑块形成，则还是与髂外动脉端侧吻合为好。在小儿可能还要与腹主动脉下段端侧吻合。行端侧吻合时，肾动脉要带上腹主动脉片，将腹主动脉片与髂外动脉吻合，更能防止吻合口的狭窄。

（3）肾小球肾炎复发或新发。供肾已存在的肾小球肾炎如膜性肾病、IgA肾病、局灶性或节段性肾小球硬化、膜增殖性肾小球肾炎，在供肾移植到受体后仍可复发，这种情况与肾性高血压的发病机制相同。移植前取供肾一小块组织病理检查，如存在上述病理改变，则弃之不用。

但供肾也可在移植前无任何病理改变，而在移植后新发上述各种肾小球肾炎。移植肾肾小球肾炎复发或新发引起肾移植后高血压的情况虽然存在，但这种情况毕竟少见。当其他常见的原因排除之后，就需考虑这种情况。病理活检是明确这种病因最好的办法。

其他如移植肾输尿管梗阻致移植肾功能减退，也会产生高血压。

3．免疫抑制药物

皮质类固醇及CsA均认为有升高血压的作用。不幸的是，肾移植患者均需长期服用这些药物，即使肾移植术后数年，停用这些免疫抑制药物，也会冒移植肾丧失的危险。因而这种药源性（或称医源性）高血压，与慢性排斥一样已成为引起肾移植后高血压的主要原因。但在肾功能正常的情况下，无论是皮质类固醇，还是CsA都很难诱导出动物的高血压模型。因此，目前对这两种药物产生高血压的机制还很难取得更深入的认识。

（1）皮质类固醇。早在20世纪40年代后期，人们就发现糖皮质激素在治疗炎症反应的临床应用中有导致高血压的作用。临床应用后，Popovtzev等最早发现肾移植患者应用人工合成的糖皮质激素也会引起高血压，并证明强的松的剂量与舒张压高低成正比。临**，如隔日给予糖皮质激素代替每日给予，而总的剂量不变，则高血压的发病率会明显减少，从而进一步证实糖皮质激素与肾移植后高血压的关系。Whitworth在人体内给予较小剂量的人工合成的糖皮质激素，无论是强的松还是甲基强的松龙，均显著地升高血压，且血压升高与尿钠增加相关。但Whitworth认为人工合成的糖皮质激素升高血压的作用与它们的盐皮质激素作用无关。Hricik等报道不同的患者停用强的松后，血压的变化亦不相同，那些血压正常者在停用强的松后，血压几乎无明显变化；而大多数高血压患者停用强的松后，血压明显下降；但服用较大剂量CsA的高血压患者，停用后血压下降轻微。皮质类固醇引起高血压的机制可能是通过对醛固酮的作用，引起水钠潴留。另外，皮质类固醇还能增加血管对加压物质的敏感性，从而升高血压。关于糖皮质激素引起的肾移植后高血压，目前仍有争议。有人认为常规免疫维持剂量的糖皮质激素，如强的松10～20mg／d，对血压的影响很小；而当低于10mg／d时，则对血压无影响；而在抗排斥治疗中大剂量激素冲击治疗，肯定会引起高血压，但其影响仅是暂时的。

（2）CsA。自从CsA应用于临床以来，无论是在心、肝、肾移植还是在治疗自身免疫性疾病方面，都有大量的事实证明CsA能使人类的血压升高。据一份资料报道，肾移植后CsA治疗组的高血压发生率为70。6％，而硫唑嘌呤组约为48。8％。CsA的应用不仅使肾移植后高血压的发病率增加，而且还改变了大多数肾移植后高血压的特征。学者们将这种高血压称之为CsA相关性高血压（CyeAssoci-atedHypertension，简称CAH）。在应用CsA前，肾移植后高血压的发生多与肾素—血管紧张素有关，但应用CsA后大多数的临床研究及动物实验表明CAH与肾素—血管紧张素的关系大不。从动物实验和临床应用中已证实环孢素可以减少肾血流量，降价肾小球滤过率，增加平均动脉压和肾血管阻力。患者在用药后以上变化很快发生，表明环孢素能引起血管收缩。在应用CsA前后观察肾脏微循环可证实CsA能引起入球小动脉收缩，其导致的高血压可称为“容量依赖型高血压”。未应用CsA的肾移植患者，虽接受低盐饮食，但血压并不下降，这种高血压为“肾素依赖型高血压”。应用CsA的肾移植患者出现高血压，给予低盐饮食，血压随之下降，表明其高血压为“容量依赖型”。糖尿病患者接受胰肾联合移植，胰液经**引流，术后高血压发生率低，这是由于钠从胰液中丧失所致，同样也证实CsA诱发高血压为“容量依赖型”。但有一点需引起我们的注意，即FK506作为一种新型免疫抑制剂，同样也能引起上述肾脏血流动力学的改变。而现有的文献报道认为其临床应用并未增加高血压的发病率，因此，以CsA对入球小动脉的收缩来解释CAH的发病机制还有待进一步证实。目前对CsA收缩肾血管作用的机制还不是很清楚。CsA虽然具有直接的缩血管作用，但它也可能通过产生一些缩血管物质起作用。有证据表明CsA可使血栓烷素（TXA2）的合成增加，阻断TXA2受体或减少TXA2合成可部分逆转CsA诱发的肾血管收缩。最新的研究发现CsA可引起内皮素（ET）合成增加，ET是至今为止发现的血管收缩活性最强的物质。因此，CsA也许主要是通过ET产生血管收缩的。动物试验显示α—肾上腺素能作为阻滞剂，肾脏去神经可改善CsA的急性肾毒性效应，因而推测交感神经激活可以导致CsA的肾毒性和CAH的发生。对于肾移植而言，移植肾已失去神经支配，然而CAH仍不断发生，不支持上述的假设，但却能解释其他脏器移植患者为什么更易出现高血压。临床资料显示，在心肝等器官移植中，由于CsA的应用，高血压几乎达100％。肾移植后1～2年内，移植肾脏神经会再生，因而在晚期肾移植后高血压患者中，尚不能排除CsA的此种作用机制。在CsA诱发高血压因素中，非肾脏机制也能起作用。CsA可通过被动扩散方式与细胞内钙结合蛋白结合，从而导致细胞钙内流，导致血管平滑肌收缩，继而影响全身循环和总的外周阻力而引起高血压。CsA还可引起低镁血症，其机制不明，可能与肾小管镁离子再吸收障碍和肾脏镁离子丢失有关。镁离子是参与血压调节的一个重要常量元素，低镁血症可能对升高血压亦有一定作用。

总之，据现有资料而言，CAH不是单一因素所致，而是一个多因素综合作用的结果。对于CAH的发病机制，仍有待进一步的研究。

4．EH的复发

动物试验发现遗传性高血压大鼠的肾脏移植给同系血压正常的大鼠，可使后者发生移植后高血压，即高血压可以通过肾脏来传递。这种情况同样可发生于人类。具体的机制还不太清楚。有人推测是高血压患者的供肾产生了一种致高血压的因子。这种因子的产生是由遗传决定的，不受体内血压高低的影响，这对于研究肾脏在EH压中的作用有非常重要的意义。对于高血压患者的供肾，通常的做法是灌洗后取小块组织做病理检查，如果有明显的高血压肾病病理改变，一般弃之不用。但Rather则主张即使病理检查正常也最好不要用，因为高血压患者供肾即使病理检查正常，其长期存活率仍明显低于血压正常的供肾。

综上所述，引起肾移植后高血压的病因众多，发病机制复杂，有些机制尚未完全阐明。需要说明的是由于大多数受者肾移植后均保留了原肾，CsA和强的松等维持性免疫抑制药物需长期服用，血管吻合口总会存在一些血流紊乱，即使临**未发生排斥反应，移植肾也很难逃避同种异体之间的免疫损伤，所以大多数受者发生高血压的病因都是多因素共同作用的。当然具体到某个患者，会有一种至二种病因起主要作用。不仅如此，肾移植后的不同时期内，起主要作用的因素也会不相同。一般来说，移植后早期多与急性排斥、大剂量激素冲击、CsA用量偏大有关，移植后晚期多与慢性排斥有关。TRAS多于移植后3个月内表现出来，而药物及原肾的因素则贯穿始终。

肾移植后高血压的病因

受者方面

原病肾

高血钙（甲状旁腺功能亢进）

肾移植后红细胞增多症

移植肾方面

排斥反应（急性、慢性）