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第二节 特异性免疫治疗的作用机制（第1页）

第二节特异性免疫治疗的作用机制

SIT治疗的机理还不完全清楚，处于深入研究阶段。关于SIT治疗的机制，早期的研究主要着重于免疫治疗对效应细胞和循环抗体的影响。最近的研究表明，抗体和效应细胞改变可能是继发的，只是T细胞效应的次级反应。随着SIT机制研究的进展，研究提出SIT可调节T淋巴细胞分泌功能及其走向，即调节Th1Th2细胞平衡机制及Tr细胞的分化；T细胞的“克隆无能”、T细胞的“克隆排除”和抑制定向抗原递呈作用机制，等等。免疫治疗的机制可能并不完全相同，这取决于变应原性质、病变部位、免疫治疗的途径、剂量、免疫治疗持续的时间、不同佐剂以及患者的遗传状态都有关。

一、血清特异性IgE

Sherman等在对患者进行SIT治疗后，通过依次稀释血清以被动转换法来测定IgE的变化，发现在常规的SIT治疗期间，最初的几个月IgE反而升高，然后逐渐下降到基线水平。后来能够测定sIgE后，也得出同样结论。有些研究发现，虽然血清IgE水平增高，但同时嗜碱粒细胞释放组胺的能力反而减弱和或靶器官敏感性降低。

二、特异性IgG抗体

1935年，Cooke报道以豚草花粉进行SIT引起另一种抗体的参与，该抗体能抑制速发反应，称之为阻断抗体（blotibody）。后来发现阻断抗体就是IgG抗体。但后来发现该阻断抗体水平的改变与临床改善与否无关。20世纪80年代关于SIT的研究提示免疫机理主要是诱导IgG4抗体的产生，IgG4不仅可阻断变应原诱导的IgE依赖性组胺释放，还可以通过抑制变应原-IgE复合物与抗原呈递细胞（APC）的结合，从而抑制迟发的变应原特异性T细胞反应。但有临床研究发现血清IgG4含量和临床疗效之间似无明显相关，对变应原特异性IgG封闭抗体假说提出了质疑。近来有学者提出不应仅依靠清封闭抗体水平来判断SIT疗效，也应同时考虑变应原-特异性IgG复合物的活性及其与APC的亲和力。

三、淋巴细胞应答

近20年来的研究表明，Th0细胞分化为Th1和Th2细胞的失平衡是变应性疾病发病机制的主要环节之一，在变应性疾病中Th0细胞向Th2细胞过度分化，表达IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，在感染性疾病中Th0细胞向Th1细胞分比，表达IL-12、和IFN-γ等细胞因子。因此近年来针对免疫治疗机制的研究也转向探讨免疫治疗是否能调节Th1Th2平衡。最初的研究关注于免疫治疗能否诱导Th2型反应向Th1型反应转化，最近发现，具有调节作用的T细胞（RegulatoryTcell，Tr）在免疫治疗中可能发挥着重要的作用。

Th1和Th2型细胞还没有特征性的表型标志，更多的研究都是通过对其功能的研究（Th1和Th2型细胞因子）来进行的。对花粉过敏的患者的研究发现：免疫治疗后在花粉季节外周血单核细胞表达IL-4mRNA明显减少，但未检测到IFN-γ明显变化。研究发现对屋尘螨过敏的哮喘患者接受免疫治疗后，外周血单核细胞分泌IL-和IL-5比未接受免疫治疗的患者明显减少。大量研究发现尘螨过敏的免疫治疗三个月能够显著升高外周血CD4+T细胞分泌IFN-γIL-4的比例。有些研究指出，免疫治疗过程中首先出现Th2反应抑制，然后激发Th1反应，另外一些研究提出免疫治疗可以诱导变应原特异性的CD4+T细胞凋亡。

四、调节性T细胞和免疫耐受机制

研究发现，有多种T细胞具有调节作用，称为调节性T细胞，包括Tr1细胞、CD4+CD25+T细胞和Th3细胞等，这些调节性T细胞对Th2反应和Th1反应均有抑制作用，调节机体对变应原和自身抗原的免疫耐受。Tr细胞和Th2细胞的分化可能存在相关性，在正常情况下呼吸黏膜接触变应原后分化为Tr细胞，表现为耐受，在异常情况下分化为Th2细胞，表现为变态反应。而变应原免疫治疗可能通过诱导各种调节性T细胞分化来抑制变态反应。

五、免疫治疗期间效应细胞和炎症介质的变化

免疫治疗可以减少炎症细胞的聚集、活化或介质释放。对尘螨过敏的患儿进行免疫治疗，可以减少鼻腔中肥大细胞的数量；对草类花粉过敏的成人进行免疫治疗，可以使皮肤、结缔组织和黏膜内肥大细胞以及鼻分泌物中组胺和前列腺素D2（PGD2）减少。常规免疫治疗能够抑制变应原激发试验中肥大细胞介质的迅速释放，减少支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数量和嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）浓度的升高；毒液冲击快速免治疗使嗜喊性粒细胞释放组胺和白三烯的数量减少。免疫治疗早期阶段的治疗效应可能与诱导T细胞耐受，通过IL-10等细胞因子下调嗜酸性粒细胞和肥大细胞等效应细胞的活性有关。免疫治疗的直接效应，可以理解为快速改变炎症细胞的反应性。同时，免疫治疗还有延迟效应，表现在终止免疫治疗几年后可能还有治疗作用。

（关继涛）