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第四节 药物过敏的分类（第1页）

第四节药物过敏的分类

一个好的分类主要是以反应的临床表现为基础的。我们以药物过敏所涉及的器官系统为依据，把药物过敏分为两大类：普遍性多器官受侵和主要器官的特异性反应。以下就这两方面临床情况做简要的讨论。另外，对药物所致不良反应的一些特殊领域也做一简单的讨论。

一、普遍性或多系统受侵

（一）速发普遍性反应

急性系统性反应是药物相关性事件中最为紧急的情况。Greenberger用速发型普遍性反应一词强调这类反应不单单属于IgE介导的反应，还包括类过敏性反应。但两者最终都是通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放强力血管活性和炎性介质。

大多数反应发生在30min内，可能在几min内导致死亡。经恰当的治疗后症状一般迅速缓解，但有些患者也可以持续24h或者更久，并且在反应明显缓解后数小时又可复发。死亡通常是由于心血管衰竭或呼吸道阻塞，特别是喉水肿或上呼吸道水肿。

（二）血清病和血清病型反应

人类血清病是由于应用异性（常为马）抗血清引起的。血清病型反应可由一些非蛋白类药物引起，特别是β-内酰胺类抗生素。这些反应一般是自限性的，其后果良好，但可能需要应用H1-拮抗剂或泼尼松。由于有效的免疫学治疗、抗微生物治疗和人抗毒素的应用，血清病的发生率已经下降。典型的血清病的发作是在用药后6～21d。症状的出现与免疫复合物的形成时间相吻合。临床表现包括发热、无力、皮疹、关节症状和淋巴结病。血清病和血清型反应没有特异的实验室所见。

（三）药物热

发热是药物超敏反应常见的表现。它也可能是药物超敏反应的唯一表现，在治疗感染性疾病时，它常使临床医生感到困惑。药物热没有典型的热型，温度的水平并不能作为鉴别药物热的依据。最特征性的表现是撤除有关药物后，在48～72h内，发热可以迅速消退；再次应用同一药物，温度又在数小时内上升，并有时伴有寒战。高热和寒战的患者表明病情可能较重。有时出现的皮疹趋向于支持药物超敏反应的诊断。迅速确认药物热十分重要，否则患者将忍受一系列的诊断过程，并接受不恰当的治疗，甚至进一步导致组织损害。

（四）药物诱发自身免疫

药物诱发性红斑狼疮（DIL）是最熟知的药物诱发自身免疫病，部分原因是因为系统性红斑狼疮（SLE）仍是自身免疫病的原型。一般来说，DIL的病情比SLE要轻。由于许多临床表现不具特异性，抗核抗体（ANAs）的出现是诊断DIL的必要条件。令人信服的DIL首先在1953年有报道，发生于应用肼屈嗪治疗高血压后。普鲁卡因胺诱发的DIL于1962年首先报道，现在是美国最常引起DIL的药物。其他已经明确有关的药物还有异烟肼、氯丙嗪和奎尼丁等。临床症状一般在开始药物治疗后数月出现。在停用相关药物后数天至数月消退，个别患者可以有几个月的症状持续或复发。轻型症状可用NSAIDs治疗，重者则需要用皮质类固醇治疗。

除DIL外，一些药物如青霉胺，与其他一些自身免疫综合征有关。药物还与相当一部分超敏性血管炎（HSV）病例有关。

二、主要器官的特异性反应

（一）皮肤病学表现

皮肤病变是药物不良反应中最常见的表现，在住院患者中占2%～3%。在多数情况下，可以容易地确定致敏药物。常见的药物有β内酰胺类抗生素、磺胺药、NSAIDs、抗惊厥药和中枢神经系统抑制药。

1。药物疹（drugeruption）：最常为红斑疹和麻疹样疹。多数属轻、中度，常在数天内消退。少数情况下，这类药物疹可以很重，如Stevens-Johnson综合征和TEN。一些更为典型的药物疹包括药物暴露后1～2周出现的急性皮疹，呈对称性分布，主要在躯干，色泽鲜明，伴有瘙痒。反应剧烈的表现有荨麻疹以及血管性水肿，是第二个常见的药物疹。

局部致敏后再次应用就可能激发变应性接触性皮炎，其皮肤表现和斑贴试验与其他原因所致的接触性皮炎的表现一样。当局部治疗剂治疗皮肤疾病不能使病损改善或反而使之加重时，就应该考虑接触性皮炎的诊断。常见药物包括新霉素、苯佐卡因和乙二胺等，比较少见的是苯酯类、硫柳汞、抗组胺药、杆菌肽以及防晒剂、局部用皮质类固醇等。新霉素是在常用的局部抗菌药物中致敏性最强的，其他氨基糖苷类可以与新霉素有交叉反应。

2。固定性药物疹：不同于其他药物诱发皮肤病，固定性药物疹具有一定的特征。称其为“固定性”的原因是由于当重复应用该特异性药物时，每次的皮疹趋向发生于同一部位。典型的皮疹边界清楚，呈圆形或椭圆形，大小不一，从数毫米至25～30cm。初起时有水肿，随后出现红晕，后者随后加深，形成深色、紫红、致密而隆起的病变。病变好发于唇和外**。病损通常在停药后2～3周吸收，遗留一过性的脱屑和后遗的色素沉着。最常发生此种病变的药物包括酚酞、巴比妥类、磺胺药、四环素、NSAIDs等。

3。多形红斑样皮疹：多形红斑（EM）通常是一种良性的皮肤病变，伴或不伴有轻度黏膜侵犯，这一类型称为轻型多形红斑；另一种有较重的皮肤反应，伴有明显的黏膜侵犯（至少两个黏膜部位）和全身症状，称为重型多形红斑，即Stevens-Johnson综合征。此外，还有人提出把TEN作为此类疾病最重的一型，但其他人则认为它应属于一个单独的疾病。轻型EM是一类较轻的、自限性皮肤病，其特征为突发的对称性皮疹，分布于手、足背部、前臂和腿的伸侧，手掌和足底通常也受侵。皮损一般不侵犯头皮和面部，躯干的皮损一般较少见，痛、痒极轻微。常见于20～40岁的成人中，并且常为复发性。部分药物诱发的多形红斑将发展至重型EM或Stevens-Johnson综合征。这种大疱糜烂性病变常继发全身性高热、头痛和不适症状，突出和一致的表现是黏膜面受损。特征性的改变是红唇缘病变剥脱后形成的血清血样结痂。重症EM的病程较长，但多数病例能在6个月内愈合。病变广泛者死亡率可达10%，脓毒血症是死亡的重要原因。最常与此综合征相关的药物有磺胺药（特别是TMP-**X）、抗惊厥药（特别是卡马西平）、巴比妥类、保泰松、吡罗昔康、氨基青霉素等。

4。剥脱性皮炎：剥脱性皮炎是一种严重且可以危及生命的皮肤病，其特征为红斑及大范围的皮肤脱落，甚至毛发和指（趾）甲也可脱落。发热、寒战和无力常很明显，肾外水大量丢失，常发生继发感染，有时还可并发肾小球肾炎。实验室检查和皮肤活检对排除其他皮肤病（如银屑病）和皮肤淋巴瘤有用。导致剥脱性皮炎有关的药物最主要的有磺胺药、青霉素、巴比妥类、卡马西平、保泰松、苯妥英别嘌呤醇和金盐等。

5。光敏感性反应（photosensitivityrea）：是皮肤中的药物与光能作用的结果，药物可以是局部、口服或经胃肠外应用的。一般需要直接的阳光照射，过滤光或人工光也可引起反应。皮疹局限于暴露阳光的部位。光敏感性可以是一种非免疫性的光毒现象，也可以是免疫性的光变态反应。光毒反应是非免疫性的，当适度的光和药物浓度都具备时，初次暴露即可发病。四环素和胺碘酮是最常引起光毒反应的两种药物。光变态反应一般在初发时表现为湿疹样，更像接触性皮炎，是T细胞介导的免疫应答。这种反应可通过光斑贴试验检测。相关的药物包括磺胺类（抗菌类、降糖类、利尿类）、吩噻嗪类、NSAIDs和灰黄霉素。

6。紫癜样皮疹：可以是药物变态反应唯一的表现，也可以和其他严重皮疹同时出现，特别是多形性红斑。由药物超敏反应引起的紫癜，也可以是由与血小板减少所致。单纯性、非血小板减少性紫癜曾报道与磺胺药、巴比妥类、金盐、二乙基溴化乙酰脲、碘化物、抗组胺药和甲丙氨酯有关。

（二）肺部表现

1。支气管哮喘：药物是导致哮喘急性发作的常见原因。有时这种发作是严重甚至致命的。药物诱发的支气管**通常不是主要的表现，喉水肿要普遍的多。它可因吸入、口服或胃肠外等用药途径诱发。

通过气传途径的药物暴露可导致哮喘。常发生于制药和在医院或家庭的药物配制过程。如制药工人暴露于各种抗生素后发生的哮喘；用于动物饲养的螺旋霉素粉尘诱发的哮喘等等。NSAIDs引起的哮喘占药物诱发哮喘的23还要多，其中12以上是由阿司匹林所致。口服或眼用β肾上腺素能受体阻断剂，可诱发原有哮喘或亚临床气道高反应性的患者支气管**。也有报道胆碱酯酶抑制剂、ACE抑制剂可引起支气管**，并加重慢性哮喘。亚硫酸盐和焦亚硫酸盐可诱发部分哮喘患者支气管**，其发病率很低，但在类固醇依赖的患者可能较高。

2。肺浸润嗜酸粒细胞增多：药物诱导的急性肺损害有两种形式，即超敏型肺炎和肺浸润伴有周围血嗜酸性粒细胞增多。肺浸润嗜酸粒细胞增多综合征与多种药物的应用有关，包括磺胺药、青霉素、NSAIDs、甲氨蝶呤、卡马西平、呋喃坦啶、苯妥英、色甘酸钠、丙咪嗪和L-色氨酸。虽然主要的症状是干咳，但头痛、无力、发热、鼻症状、呼吸困难和胸部不适也可发生。胸X线片可发现弥漫性或局灶性浸润，一般都有周围嗜酸粒细胞增多。肺功能试验显示限制性呼吸困难，二氧化碳弥散功能降低。肺活检显示间质和肺泡炎症，可见嗜酸性粒细胞和单核细胞。本病的预后通常较好，在停用有关药物并应用皮质类固醇后，临床症状迅速好转，肺功能完全恢复，基本没有残余损伤。

3。肺炎和肺纤维化：缓慢进展的肺炎或肺纤维化常与细胞毒性治疗药物有关（如博来霉素），但有些药物（如胺碘酮）可以产生与超敏型肺炎类似的临床表现而没有嗜酸粒细胞增多。在多数情况下，这类药物诱发的病变是剂量依赖性的。药物诱发的肺炎或肺纤维化可能是非免疫性的，在有些病例曾怀疑有免疫学发病机制，目前一般认为发病是由于这类药物释放出有害的毒性氧原子团导致的肺损伤。

4。非心源性肺水肿：非心源性肺水肿是没有嗜酸粒细胞增多的急性肺反应。这种反应发生很快，甚至在用首次剂量时即可发生。胸X线片表现与充血性心力衰竭一样。氢氯噻嗪是仅有的能引起此类反应的噻嗪类药物。大部分有这种反应的药物都属于违禁药，如可卡因、吗啡和美沙酮等。水杨酸盐诱发的非心源性水肿可在血水杨酸盐水平达到40mgdl时发生。在多数情况下，停用有关药物后，反应可迅速消退。然而有些病例可按急性呼吸窘迫综合征的形势继续发展，特别是在应用化疗药物时，如丝裂霉素C或阿糖胞苷。放射对比剂的反应可以在应用2h后发生，这种情况少见，且机制不明。