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第七节 其他关于老年性痴呆发病机制的几种假说（第1页）

第七节其他关于老年性痴呆发病机制的几种假说

一、轴浆运输障碍假说

神经元各部分营养的维持和功能发挥有赖于微管相关的物质运输。微管就像一条高速公路，马达蛋白好比一辆辆高速行驶的货车，承载着不同的货物在微管上按不同轨道运行。一般而言，马达分子由两个功能区组成，一个是运动结构域，主要负责与微管连接，并且为其在微管上的运动提供能量；另一个是尾部结构，主要负责直接或间接地连接不同的轴浆货物（cargo），包括在轴突中运输的各种分子和细胞器。在轴突中，微管上运行的马达蛋白可以分成两类，一类是负责将细胞器、囊泡等从胞体运往轴突末端，参与顺向轴浆运输过程的驱动蛋白（kinesin）家族；另一类是负责将货物从轴突末端运往胞体，参与逆向轴浆运输过程的动力蛋白（dynein）。由于轴突运输距离非常长，任何物质运输的障碍都有可能造成神经元功能异常，并导致疾病。最近研究表明，一些参与AD发病的分子都参与了轴浆运输过程。早些研究发现APP以10μms的速度经历着顺向轴浆运输过程。Kamal等进一步推测APP可能作为kinesin-I的受体参与了轴浆运输过程。并且发现，APP是通过esin-I分子轻链（ki，KLC）的TPR（tetratricopeptiderepeat）结构域发生直接连接的。有人在研究AD小鼠时发现，逐渐减少kinesin-I的量会加剧轴突的损伤并使Aβ产量增加，从而加剧淀粉样沉积的发生。APP与kinesin-I发生直接联系的模式已广为学者所接受，但两者的连接是否存在间接连接同样倍受研究者关注，因为间接方式更具多样性和可调节性。研究发现JNK相互作用蛋白1[H2-termieragprotein-1，JIP1]分子，通过同时连接kinesin-I分子轻链和APP，介导了kinesin-I分子与APP分子的连接。此外，JIP分子还介导了含ApoE受体的囊泡与kinesin的连接。另一些证据表明，APP在运输过程中可能被分解成若干片段。在创伤性脑损伤时，在损伤局部发现有APP、BACE及PS1的堆积，并且Aβ的量也显著增加。所以，就有学者提出BACE、PS1和APP可能共存于同一囊泡上，三者一起参与了kinesin-I介导的快速轴浆运输过程。并且，在此运输过程中，APP在与其共同转运的分泌酶的作用下，被分解成若干中间产物和Aβ。研究发现，kinesin-I分子KLC的TPR结构域与APP的相互作用只是一种非特异的疏水性连接，并对APP是否与kinesin-I分子发生直接连接提出了质疑。目前可以肯定的是APP是通过轴浆运输被运送到胞膜，并且这种运输与kinesin-I分子有关。所以，APP与kinesin的相互关系除了直接连接和间接连接方式以外，还存在另一种可能，即通过携带APP的囊泡上其他受体介导了APP囊泡和kinesin-I的相互作用，但这种假设还有待于进一步证实。尽管淀粉样沉淀假说能较好地说明AD的发病过程，但还是有不少现象无法用此假说来解释。如老年斑的沉积部位与神经元丢失及神经纤维缠结产生的部位不一致。研究发现突触的功能失调早于老年斑和神经纤维缠结的产生。此外，Aβ的沉积与AD的临床表现不完全一致，Aβ在脑内的沉积数量和疾病的持续时间及严重程度也不相关。因此，Aβ引起的相关病理改变可能只是一条重要主线的一部分，还有其他机制共同参与了AD的发生。近年来，有愈来愈多的研究提示，轴浆运输功能障碍可能也是AD发病的重要机制之一。在光镜水平下，按轴突损伤与AD病变的关系，可以将轴突损伤分为三类。轴突损伤存在于邻近老年斑部位，轴突损伤存在于神经纤维缠结附近，以及轴突损伤存在于远离AD三大特征性病变部位。后两种轴突损伤都可以观察到一种相似的轴突变化，即轴突肿胀（axonswellings），而且这种改变的出现要早于老年斑和神经纤维缠结至少一年。因此，轴突肿胀很可能是最早出现的一种AD病理变化，它的出现导致了一系列的后续病理改变，主要有以下四种观点支持我们的论断：第一，轴突肿胀早于其他病理改变的出现。APP转基因AD小鼠模型中，轴突病变的出现要早于淀粉样沉淀和异常的Tau蛋白磷酸化。AD患者脑部轴突病变发生于早期，而不是晚期。第二，轴突肿胀可以引起胞内Aβ堆积。在小鼠AD模型中，发现邻近海马神经纤维网的轴突肿胀部位有Aβ堆积；在创伤性脑损伤引起的脑部损伤部位，发现有轴突肿胀的存在，并且伴有APP及其分解产物Aβ的局部堆积。第三，AD发病过程中存在轴浆运输障碍。在AD发病过程中，可以观察到神经元突触末端囊泡缺失，而胞体囊泡堆积，线粒体运输速度减慢或停滞，且溶酶体里有线粒体蛋白存在，这些现象都证明微管依赖的囊泡运输发生了障碍。在APP转基因小鼠模型中，轴突肿胀部位存在大量的囊泡、神经纤维、kiau蛋白、线粒体等膜性细胞器。第四，轴浆运输障碍会导致突触减少和神经元变性。研究发现线粒体等细胞器的顺向轴浆运输障碍会引发早期突触减少和功能改变，而突触丧失恰恰是认知及记忆障碍最好的生物学解释；另有研究证实APP过量表达导致的神经生长因子逆向轴浆运输障碍也会加剧神经元变性。

根据以上论断，我们可以总结轴浆运输障碍假说：轴浆运输障碍是AD发病的另一个重要环节。该假说认为，轴突肿胀是轴浆运输障碍最早的表现形式，伴随而来的才是老年斑的形成，突触功能障碍，神经纤维缠结及神经元的死亡。具体地说，由于神经元的微管、马达蛋白或货物的异常改变，加上年龄、ApoE异常、反复损伤等因素的影响，使轴浆运输发生了障碍，在AD早期产生了轴突肿胀的病理改变，此变化一方面使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使突触功能失调，引起认知和记忆功能障碍；另一方面，轴突肿胀导致胞内Aβ堆积，异常Aβ的堆积不仅进一步加重了轴浆运输障碍，还引起了老年斑、神经纤维缠结、炎症反应等一系列病理变化。这些都加剧了神经元的死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能障碍。

如果说淀粉样假说为AD发病机制的阐明奠定了基础，那么轴浆运输假说的诞生是对前者的补充和进一步完善。当然，轴浆运输假说也还存在一些不足。比如，它还不能完全解释AD疾病中为什么存在脑内某些区域神经元选择性丧失。也不能解释外周神经系统在AD疾病中所起的作用。另外，它也无法很好地解释散发性AD的发病过程。因此，该学说的一些内容还有待于进一步验证。首先需要进一步验证的，即是轴浆运输障碍究竟是较早出现的AD病理改变还是其他病理变化的结果。在这基础上，再进一步研究相关的轴浆运输问题。比如，与Aβ42的生成部位和机制紧密相关的APP、α分泌酶和γ分泌酶复合物（PSNiPen2APH-1）的同时运输障碍是否存在；如果并不存在的话，那么分别运输这些分子的马达蛋白又是什么，又是什么机制造成这些分子同时运输障碍，导致轴突局部出现Aβ42沉积；还有，轴浆运输是受何种因素调节、如何被调节的；其中年龄因素到底在轴浆运输过程中发挥了什么作用，在整个AD发病过程中又起到了什么所用。最后，就是当轴浆运输确实造成轴突局部大量膜性结构和分子的堆积时，这些线粒体、神经生长因子等对疾病的深层影响也值得关注和探讨。

二、氧化应激衰老学说

氧化应激的衰老学说指的是自由基或活性氧损伤生物大分子导致老化的效应。自由基是含有一个或多个不配对电子的原子、分子或原子团。机体内自由基的产生源于分子氧的还原效应。氧分子本身便是含有两个不配对电子的自由基，虽然氧分子是氧化剂，但是氧分子在体内与多种有机物反应相当迟缓，它不能（或极难）同时接受两个平行自旋但又与氧分子π反键轨道上电子自旋方向相反的电子。实际上，在机体内，由于酶的催化，分子氧连续接受4个电子还原成水。在正常情况下，体内95%～98%的氧分子经上述反应还原成水。但是在上述反应中，除生成水之外的各个阶段还发生电子漏出或漏流现象，产生氧自由基、过氧化氢等中间产物，其中过氧化氢有较强的氧化性，和氧自由基统称为活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。虽然电子漏出只占总耗氧量的2%，其高水平的周转率，活性氧的总产量非常高。尽管DNA修复酶能够有效地清除氧化损伤的DNA，但很难彻底消除DNA的氧化损伤，和随龄增加的氧化DNA的蓄积。

氧自由基是所有需氧生物的氧代谢产物，它可以对各种组织造成损伤，除DNA损伤外还包括脂质过氧化、蛋白质氧化。有一种学说认为正常的老化过程就是持续性过度氧化反应的结果。与正常衰老有关的自由基损伤主要包括线粒体呼吸链电子的脱失、过氧化物与过氧化氢的产生、纸质烷氧基的形成、多巴胺的自氧化和氧化脱胺及铁离子催化活性的改变等。另一方面，对抗自由基损伤的防御系统主要包括一些自由基解毒酶，另外的抗氧化机制还包括维生素E、维生素C、维生素A等。自由基与抗自由基之间的不平衡是衰老非常重要的原因之一，而且也是诱发AD神经病理过程的主要原因。

线粒体内的氧化磷酸化过程是体内氧自由基的主要来源，随着AD与线粒体脱氧核糖核酸氧化应激关系研究的深入，越来越多的研究显示AD中线粒体的损伤与氧化应激是密切相关的。AD线粒体受到损伤能产生氧化应激，而且在正常的发育过程中活性氧对线粒体DNA的损伤明显与年龄有关。有动物实验证实，老年鼠AD线粒体的损伤导致氧化应激加剧，线粒体功能的进一步紊乱改变了淀粉样蛋白的代谢过程，使得AD患者脑中出现了淀粉样变性。另外，AD中的氧化应激可导致线粒体损伤。除小脑外，AD病人大脑中线粒体膜流动性明显减少，而在对照组中，线粒体膜的流动性随着年龄的增加而逐步减少。综上所述，AD中的线粒体受到伤害而产生氧化应激，氧化应激又加剧线粒体的损害作用形成恶性循环，而且，随着年龄的增长这种损伤越加明显，AD正是这些因素相互作用的结果。

三、氧化应激和自由基损伤

AD患者大脑对自由基敏感，原因或者可能由于抗自由基能力的下降，由于自由基产生增加，或者两种情况共存。一般情况下，超氧化物歧化酶（SOD）可将超氧阴离子歧化为过氧化氢，从而降低其浓度，保护细胞免受自由基攻击。但在某些金属离子（如Fe、Cu）大量存在下，过氧化氢能被SOD转化为毒性更强的羟自由基。已证实AD患者大脑中Fe3+堆积是脑内自由基来源之一，并与AD的特征性神经病理改变有关。同时，AD中线粒体的损伤与氧化应激是密切相关的。在线粒体有氧呼吸过程中产生的超氧阴离子，可形成羟自由基（OH）等活性氧，引起线粒体损伤，线粒体功能紊乱改变了淀粉样蛋白的代谢过程，使得AD患者脑中出现了淀粉样变性，AD线粒体损伤导致了氧化应激加剧。β-AP诱导的核转录因子NF-kB活性的阻断和钙离子浓度升高同线粒体功能缺损有关，能引起线粒体活性氧的产生。因此也可推测AD可能是线粒体损伤和氧化应激这两种因素相互作用的结果。另外，醋氨酚能够保护海马神经元，减少NF-kB的激活，且减弱Aβ的PC12细胞培养物所诱导的氧化应激。

四、晚期糖基化终产物

近来在AD发病机制的研究中，不断有新的发现。晚期糖基化终产物（advaiE）也是其中的一个。在AD患者脑的海马区和海马旁区神经细胞的核周体中广泛存在AGE阳性染色，在神经纤维网的神经细胞核周体外AGE染色也明显增多，从而提示中枢神经系统中AGE蓄积不仅与神经元的衰老进程有关，而且与AD神经元的变性死亡有关。AGE募集可溶性Aβ生成不可溶性的淀粉样沉积，Aβ的不可溶性又促进AGE生成，Tau蛋白的稳定性也有利于AGE生成。AGE除直接使蛋白成分相互交联、DNA畸变外，还通过促使Aβ生成、激活Mi和As等细胞促进氧化应激反应、大量分泌一氧化氮和细胞因子、上调RAGE表达等机制导致AD的发病。

五、神经递质活性下降

AD患者脑内神经递质活性下降是重要的病理特征。研究结果最为明确的是乙酰胆碱（Ach）和谷氨酸（Glu）的减少。前脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马Ach的减少是AD的突出特征。在APP23转基因小鼠脑内存在胆碱能的变化。实验表明，胆碱酯酶抑制剂对AD的治疗具有长期稳定的效果。Glu是脑内重要的兴奋性神经递质，在神经系统生长、发育、学习、记忆中起十分重要的作用。在体外添加高浓度的Glu或在病理条件下造成局灶周围Glu大量聚集均可导致神经损伤。体外实验发现Glu引起细胞死亡和Tau蛋白变化，与其打开受体门控通道或激活磷酸肌醇环路，使Ca2+内流而浓度增高有关。实验证明β-AP的神经毒性与Glu的兴奋毒性有关，具体环节有以下几个方面：①β-AP能抑制培养的海马胶质细胞糖摄取和Glu的转运，从而产生毒性作用。②β-AP能促进巨嗜细胞产生自由基和Glu。③β-APP能调节Glu载体活性，进而调节突触位点的Glu水平。④β-AP能使细胞内Ca2+浓度增高，增加神经细胞对兴奋性氨基酸的毒性作用。⑤β-AP能增加去极化的海马脑片钙依赖的兴奋性氨基酸的释放。但另有研究结果表明AD的Glu能标记明显减少，Glu能和γ-氨基丁酸（GABA）能神经元中一些神经肽（包括生长抑素和神经肽Y）的水平降低。由此也可见，Glu参与AD发病的机制比较复杂，AD患者脑中Glu含量是增多还是减少还有待进一步研究。

六、甲状腺激素与老年痴呆的关系

甲状腺激素对神经系统的发育及功能调节十分重要，并与智能关系密切。近20年来，梅尼埃病与痴呆的关系已经越来越受到重视，许多实验室及临床研究显示，梅尼埃病失调可能与AD的发病有关。甲状腺素在幼年动物可以促进脑的发育和成熟。梅尼埃病低下时，脑发育所需的蛋白质、磷脂合成障碍，发育所需的一些特殊酶的合成减少，可引起中枢神经系统中神经细胞分化不良，导致海马中锥体细胞及颗粒细胞减少，成熟度差，使动物学习行为受损。TH水平轻微的改变即使是在正常的范围内，也与老年人情绪及认知功能的改变有关。有证据表明，较低的TH水平是认知能力下降的危险因素。许多内分泌疾病会对认知功能产生明显影响，特别是梅尼埃病低下会导致情感及认知异常。在梅尼埃病正常的老年人中，T4水平较高则有更好的认知能力。在未患痴呆的老年女性中，T4水平越低，发生认知能力下降的危险性越大。轻度认知功能损伤（MCI）患者进行TH测定，与对照组相比发现，在控制了年龄及受教育程度的影响后，TT4与认知功能的相关性最密切。TSH的降低可能与AD患者神经系统退行性变导致促甲状腺素释放激素（TRH）分泌减少有关。对AD患者海马区TRH的研究发现，AD患者海马区TRH浓度明显低于正常老年对照组。在动物实验中发现，TRH浓度的降低可增强糖原合成激酶（GSK）-3β的活性，而该酶是Tau蛋白磷酸化的一个关键酶，Tau蛋白在神经细胞内异常聚集形成神经原纤维缠结是AD的一个重要病理特征。该研究表明，海马区中TRH浓度的降低可能与AD发病有关。关于AD患者TH水平的研究结果存在差异，研究表明，AD患者T3、FT3、T4水平明显低于对照组，认为TH的变化可能与神经-内分泌-免疫网络系统有关。有报道称，AD患者FT4及甲状腺过氧化物酶抗体水平明显增高，使用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗4个月后，T4、FT3、FT4及甲状腺过氧化物酶抗体水平明显降低；结果表明，AD患者存在垂体-甲状腺轴激素分泌的紊乱，从而影响了脑组织的蛋白质、脂肪、糖的代谢，参与了AD的病理生理过程。梅尼埃病正常的AD患者与健康同等条件人群的脑脊液中TH水平研究显示，AD患者脑脊液TT3水平明显低于对照组，而脑脊液中rT3水平明显高于对照组（P