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第四章 老年性痴呆的临床表现（第1页）

第四章老年性痴呆的临床表现

第一节轻度认知障碍的表现

一、概述

轻度认知障碍（MilditiveImpairment，MCI）是介于正常老化的认知改变和阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）之间的认知状态，MCI患者每年约有10%～15%转化为AD，而正常老年人则每年约有1%～2%发展为AD，所以MCI被认为可能是AD发病的早期信号，为发生在AD临床前期的一种综合征，对MCI进行深入研究，有希望发现和筛选出AD的高危人群，为AD的治疗提供最佳时间窗，预防或推迟AD的发生。是AD早期诊断和早期干预治疗中的重要环节。

（一）老年人群的认知状态变化

一般认为，老年人的认知功能同其他生理功能一样，不可避免地将随着年龄的增长而衰退，但是，在不同的生理和病理过程影响下，老年人的认知状态可以出现不同的变化。

1。超常（supernormal）认知，极少数老年人认知能力没有衰退，甚至超过正常年轻人，有报道估计这部分人约占老年人群的5%。

2。正常认知老化（Nnitiveaging），大部分老年人的认知能力相对于年轻人呈下降趋势，但在没有病理过程影响的情况下，这种健康老化所致的认知改变是微小的、缓慢的，且不影响功能。这个群体发生痴呆的频率并不比一般人群高。

3。轻度认知障碍（MCI）和临床前痴呆（Preitia），MCI是介于正常老化和痴呆之间的一种临床状态，个体存在轻微的记忆或其他认知损害，但仍能维持功能完好，达不到痴呆的诊断标准。MCI是一个范畴的。巷称，涵盖了不同的生理和病理状态过程。MCI中的一部分可以发展为痴呆，这部分个体的认知障碍特征构成了临床前痴呆。

4。极早期痴呆（VerymildDementia）：个体除出现记忆障碍之外还有其他多个领域的认知损害，尽管仍较轻微但已经影响一般功能，已经达到痴呆诊断标准。这些个体在临**不易被发现，但经过详细询问病史和全面神经心理检查可以确认。

5。痴呆：认知能力全面下降达到一定程度，影响社会交往和日常生活能力，是老年人认知状态谱中的另一个极端。根据认知障碍及影响功能的严重程度又分为轻度痴呆（大致相当于GDS4级或CDR1。0级）、中度痴呆（大致相当于GDS5级或CDR2。0级）和重度痴呆（大致相当于GDS6～GDS7级或CDR3。0级））。

一般认为，上述第1、2阶段为生理性过程，而3、4、5为各种病理过程作用的结果。尽管如此，由于上述各个阶段之间没有截然的界线，因此对认知障碍严重程度的判断很困难，此外，由于痴呆的发生有着较长的临床前期，因此有人在上述划分的基础上还提出了“脑痴呆”的概念，这个概念的定位应在上述正常认知老化和MCI之间，指痴呆的病理过程已经开始，但还没有产生临床症状。

（二）MCI概念的形成与发展

MCI概念的形成经历了一个相当长的阶段。1962年，Kral首先提出“良性老年健忘症（befetfulness，BSF）”，主要症状为近事遗忘和情节回忆不能，患者对自己的记忆问题有自知力，且常常伴有抑郁。Crook（1986）又提出“年龄相关的记忆损害（ageassoeiatedmemoryimpairments，AAMI）”，指主诉为记忆下降，经记忆测试证实，且与年轻成人的均数相比至少有1个标准差（1SD）的记忆下降。随后的研究表明，这一标准依赖于记忆检查如韦氏记忆量表等，评价分数是与年轻成人相比，使90%以上的正常老年人被诊断为AAMI，诊断被泛化，实用价值较小。世界卫生组织（WHO1994）提出了年龄相关的认知下降（ageassociateditivedee，ARCD）。1993年世界卫生组织的国际疾病分类修订第十版（ICD-l0）确定了“轻度认知功能减退（milditivedee，MCD）”的定义，指记忆、学习和注意力障碍，常伴随智能衰退，且必须经神经心理检查证实。D**一Ⅳ中的相关概念是“轻度神经认知减退（mildivedeCD）”。在加拿大健康和老化研究中，Graham等提出“不到痴呆程度的认知损害（itiveimpairmeia，D）”。1991年，Flicker等第一次提出“轻度认知功能损害概念；1999年，petersen等根据对MCI的10年随访研究结果，进一步命名MCI并提出诊断标准，认为记忆障碍是MCI唯一的或主要认知损害。研究发现MCI患者的记忆障碍主要表现为言语情节记忆损害，这种记忆损害常见于轻度AD患者，而MCI患者命名和执行功能与一般老年人无明显差别。研究者认为言语记忆是AD发生发展过程中最初损害的区域，这些MCI患者约48%在4年内转变为AD。提出MCI主要分为三种亚型：①以记忆损害为主（Mestic），其他认知领域相对完整。这是最常见的MCI类型，也是我们最关注的类型。此亚型发展成AD的比例较高，也是Petersen提出诊断标准中描述的MCI。②多个认知领域的轻度损害（MCI-multipledomainsslightlyimpaired），并不一定有记忆损害，且认知损害的严重程度也达不到痴呆标准。此型MCI可能进展成AD，也可能进展成血管性或其他类型的痴呆。③单个非记忆认知领域的损害（Mglenonmemorydomain），如单纯言语障碍可以进展为原发性进行性失语、单纯注意或执行功能障碍可以进展为额颞痴呆。Petersen将以记忆损害为主的MCI（即1型）称为AmicMCI，以便与其他类型区别。我们认为AicMCI极有可能是一种AD的前期，因为：①MCI的胆碱能神经变化与轻度AD十分相似。②MCI向AD的年转化率高达10%～15%，约有近23的AD患者是由MCI发展而来的。③MCI大脑海马萎缩程度往往预示患者会发展为AD。④具有ApoEε4等位基因的MCI极有可能发展为AD。⑤MCI患者脑脊液蛋白中Tau蛋白和β淀粉样蛋白的变化界于在正常人和早期AD之间。⑥少数经过尸检的MCI患者的病理变化与AD十分相似。因此，AmicMCI极有可能是一种AD的前期，可能与AD具有相同的病因和发病机制，两者很可能代表了同一疾病谱中的两个阶段。但由于MCI分型的异质性，其可能有其他特有的发病机制，还需进一步研究。

二、MCI的流行病学

由于MCI的概念、术语和诊断纳入标准的混乱，关于MCI的患病率研究所得到的结果相互之间差别很大。Barker等人发现采用不同诊断标准50～95岁老年人群中MCI患病率介于5。8%～18。5%之间，Schroder报道在60～64岁中为13。5%，而Koivisto报道在60～78岁中为53。8%。多个研究提示MCI患者发生AD的危险性显著增高，MCI患者在初次诊断的1年内有10%～150%进展为AD，在2年内有40%，3年内有20%～53%，4～5年内有55%。但是，并不是所有的MCI都将转化为痴呆。近来一些研究表明许多MCI患者并不发展为AD，这可能由于MCI分型的异质性，MCI组中尚包含有稳定记忆障碍个体。这点还有待于进一步的研究。除了不同研究中的MCI概念内涵和外延不相同外，即便是相同的概念，相互之间所采用的神经心理测试工具的不同以及样本人群的人口统计学特征都对结果有影响。因此，有必要采用定义统一、诊断标准容易操作的MCI概念，选取有代表性的自然人群进行大样本标准化的MCI流行病学研究。

众多研究表明，高龄、受教育程度低、高血压病、高血脂症、心脏病、糖尿病、短暂性脑缺血发作、吸烟、饮酒、ApoEε4等位基因等是导致并使MCI加剧发展的因素。其中高龄、高血压病、ApoEε4等位基因是MCI的独立危险因素，而受教育程度高是MCI的保护因素，确诊的高血压和心血管疾病是MCI的危险因素，由此，血管性危险因素可能在MCI发病机理中起着重要的作用。

三、MCI的病因及发病机制

MCI的病因和发病机制尚未完全阐明，但与AD存在着很多的相同点，如两者的发病都是多因素的、综合的，都与遗传因素、胆碱能系统功能降低及自由基损伤等有关。由于MCI分型的异质性，其发病机制可能较AD更加复杂。我们在这里主要讨论AmicMCI型。

（一）胆碱能系统功能降低

乙酰胆碱（Ach）是进行和维持高级神经功能的重要递质，它的不足直接影响中枢胆碱能的通路（学习记忆的主要通路）。而胆碱酯酶是ACh的水解酶，直接参与神经功能调节、肌肉运动、大脑思维、记忆等重要功能。有研究发现MCI患者血清中胆碱酯酶含量增高，胆碱酯酶水平增高可能反映患者体内ACh含量不足。Dekosky等研究发现，MCI患者上额叶和海马区的胆碱乙酞基转移酶（eAsferase，ChAT）活性上调，而AD患者则显著降低。ChAT上而调被认为是MCI的特征性改变，Ikonomovic等同样发现：MCI患者额叶和海马区ChAT活性上调，这种上调不仅出现在轻度AD中，而且与正常老年人无明显区别，但严重AD患者表现为海马区ChAT严重衰竭，胆碱乙酞转移酶活性的这种上调，可能是机体防止轻度认知功能障碍加重并转化为AD的一个代偿性机制。

（二）氧化应激反应增强

在AD早期即有氧化反应增强，抗氧化剂（如维生素A，维生素C，维生素E）减少。Isoprostane8，12-iso-iPF（2α）一VI是体内脂质过氧化的特异指标。PratiCI患者的大脑氧化应激反应增强，其血浆、CSF和尿液中均检测到8，12-iso-iPF（2α）-VI水平显著增高。高浓度氧自由基不但引|起脑细胞脂质超氧化以及蛋白质变性。还能通过脂质过氧化物的分解产物（MDA等）引起细胞损伤。SOD是体内清除超氧阴离子的关键酶，研究结果显示，MCI患者血清MDA含量增高、SOD含量降低，说明MCI患者存在自由基代谢紊乱。

（三）炎症因子

近年研究表明，AD的发病机制与炎症反应有关，应用抗炎药物有助于改善AD症状。Wcarer等通过前瞻性分析发现，血浆白介素h（IL-h）基础水平升高与后期发生的认知功能损害有密切关系，是导致认知障碍的危险因素，通过检测血浆中IL-h水平有助于早期发现认知功能损害。Schmid等对一组MCI人群进行25年的随访发现血清中非特异性高敏C反应蛋白（rsCRP）量比正常高出至少3倍。有研究发现，MCI患者组白细胞表达CD36水平较正常对照组显著下降，而在老年组与青年对照组问差异无统计学意义，说明白细胞表达CD36水平下降与年龄无关，而是一种疾病相关现象，从AD的早期阶段，即MCI开始就已发生。

此外，血管性因素、高半胱氨酸血症、氨基酸代谢异常、神经内分泌改变等可能也在MCI的发病中起到了作用。

四、神经病理学改变