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第二节 药物治疗（第3页）

3。药效学与药动学：口服本药2～4h血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率90%。连服5～6周达稳态血浓度，可通过血脑屏障，并可随乳汁分泌。经肝充分代谢后，原型和代谢产物可经胆汁排入肠道，随粪便排出。平均消除半衰期为18d。

4。不良反应：最常见不良反应为瞌睡和疲惫，某些患者还可出现体重增加（或伴有食欲增加）。长期用药时，偶见抑郁、锥体外系症状等严重的不良反应，老年人较易发生。少见胃灼热、恶心、胃痛等胃肠道反应，以及失眠、焦虑等中枢神经系统症状。

五、肽类激素

近年研究表明，神经肽类激素的改变在老年性痴呆的发病机制起着重要作用。老年性痴呆患者神经肽变化的最大特征之一，是大脑皮质和脑脊液中的生长抑素含量显著减少。生长抑素含量不足与智能和记忆功能障碍直接相关。文献报道，在不并发老年性痴呆的“单纯”衰老，大脑皮质生长抑素含量没有改变，提示生长抑素的神经元变性，不是由于年龄增长所引起的特有现象。还有研究提示，老年性痴呆患者海马、苍白球和副核加压素含量减少，而海马是一个参与记忆形成的主要部位，又是加压素受体密度最高的脑结构，故加压素含量下降，在老年性痴呆的记忆障碍发生中也起着决定作用。加压素和催产素同为下丘脑核分泌，加压素具有增强记忆的作用，而催产素是加压素功能的拮抗剂，对记忆巩固过程有抑制作用。老年性痴呆患者海马的催产素含量增高，加压素-催产素系统平衡明显失调，使老年性痴呆病人的学习和记忆过程障碍加重。鉴于此，应用相关肽类激素药物对老年性痴呆患者进行治疗，可能有助于记忆和学习功能的恢复，延缓病情的进展，为老年性痴呆的治疗开辟新的途径。但目前，此类药物的研究还处于动物实验阶段。

六、神经营养因子

神经营养因子（ropHiTF）是一类能支持神经元存活，促进其生长、发育、分化，维持其功能的一类化学因子，具有调节突触可塑性和神经递质传递等功能，是神经元功能的调控因子，同时也是神经元受损时，保护其存活和促进其再生的必需因子。研究已证实，在老年性痴呆病变早期，基底前脑胆碱能神经元变性、丢失，可引起高级神经活动障碍，最终导致病人的认知功能下降。而基底前脑胆碱能神经元功能和形态的维持依赖于皮质和海马提供的神经营养因子。动物实验表明，神经营养因子可有效防止基底前脑胆碱能神经元变性和死亡，给有认知功能障碍的老年大鼠脑室内注射神经营养因子，可升高胆碱乙酰转移酶水平，增加胆碱能神经元的体积，改善动物学习记忆功能，逆转认知功能下降。因此，从神经营养因子的角度进行研究有望为老年性痴呆的病因学和治疗开辟新的途径。

神经生长因子和脑源性神经营养因子是目前研究较多的两种神经营养因子，它们对基底节脑胆碱能神经元的调节和存活均起着重要作用。已有用NGF及BDNF治疗老年性痴呆的报道，但两种药物均不能通过血脑屏障，限制了使用，适合临床应用的此类药物正在研究试验中，而开发能促进脑内神经生长因子内源性分泌的药物是目前研究的新方向。

七、抗氧化剂

大量研究表明，氧化损伤是老年性痴呆的促发因素。自由基有极强的氧化能力，可破坏细胞膜结构完整性，损伤线粒体、DNA、RNA，并引起β-淀粉样蛋白沉积，氧化自由基被认为参与了老年性痴呆脑细胞的死亡过程。而抗氧化剂和自由基清除剂则能保护神经系统免受自由基及β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性作用，延缓老年性痴呆的发展进程。目前使用的药物中，维生素E、银杏叶提取物、褪黑素及单胺氧化酶抑制剂等均有抗自由基作用，临床试验表明，有保护大脑、延缓老年性痴呆病人功能退化的作用。

八、非甾体抗炎药

流行病学的研究表明，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患老年性痴呆和认知障碍的危险性明显降低，提示非甾体类抗炎药对老年性痴呆的预防和治疗有一定作用。有研究推测，这很可能与非甾体抗炎药对脑神经细胞的消炎作用有关，该类药物可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年性痴呆的发病。同时，小剂量阿司匹林还具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用，从而减缓老年痴呆症恶化。目前，医药学家正在研究的布洛芬、双氯芬酸、萘普生等非甾体抗炎药都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。

九、抗β－淀粉样蛋白药

近年来多方面的研究证实，β-淀粉样蛋白（Aβ）所触发的级联反应在老年性痴呆的发病中起关键作用。因此，阻止Aβ的合成、聚集和沉积可成为老年性痴呆的有效治疗途径。该类药物目前按作用机制主要分为以下几类：

（一）疫苗

用人工合成的Aβ1～42免疫接种，可产生抗Aβ1～42抗体，引起单核小胶质细胞的激活，从而清除Aβ1～42。利用这种原理设计的Aβ免疫疗法可望成为老年性痴呆的一种新的治疗方法。近年来，美国、英国、爱尔兰等国家的科学家分别研制出针对Aβ的特异性疫苗，但是在进行Ⅱ期临床试验时都出现了严重的不良反应。目前，相关的研究还处于动物试验阶段，有望减轻现有疫苗疗法的不良反应。

（二）抵抗Aβ纤维化及聚集、粘连类

由蒙特利尔的Neurochem公司研制Alzhemed是抗Aβ药物中的最大进展。研究发现，Alzhemed可阻断淀粉样肽的纤维化，降低转基因小鼠大脑中的Aβ水平。在最初的Ⅱ期人类研究中，它安全而且耐受性好，显著减少了脑脊液中的Aβ水平，改善了认知功能，目前已在美国开始进行Ⅲ期临床研究。此外，由美国研制的一种能干扰Aβ互相粘连聚集成块的药物NC758，也可降低脑脊液中的Aβ的水平，并表现出较好的安全性，现在该药也已开始进入Ⅲ期临床试验。

（三）干扰分泌酶活性类?

Aβ是由β-淀粉样蛋白前体（APP）经过β和γ分泌酶酶解而产生，而APP经过α分泌酶酶解则形成可被清除的可溶性产物。所以目前认为，β、γ分泌酶抑制剂是治疗老年性痴呆较理想的药物。而β分泌酶可对APP分子n端的第一个氨基酸进行裂解，是Aβ产生的限速酶，因此可作为该类药物开发的重要靶点。

十、基因治疗

基因治疗是向功能缺陷或病变的细胞及组织引入互补的正常基因或治疗性功能基因，使其表达而达到治疗疾病的方法。老年性痴呆基因治疗的早期策略是向脑内移植遗传修饰后的能产生神经营养因子的自体同源细胞或神经前体细胞。除了神经营养因子外，还可以通过神经递质的恢复和替代方法进行治疗。胆碱乙酰基转移酶是脑内乙酰胆碱合成的限速酶，在老年性痴呆患者脑内其活性下降，转导胆碱乙酰基转移酶基因，提高乙酰胆碱合成，则可治疗老年性痴呆。Saille等研究发现，表达人类抗凋亡基因bcl-2的转基因小鼠皮质神经元，可明显抵抗Aβ的神经毒性损害，提示以抑制神经元凋亡为目的的神经保护基因治疗具有研究潜力。

基因治疗老年性痴呆一直是多年来研究的重点课题，但目前还存在许多问题。基因合成的神经营养因子价格昂贵，有待于降低成本提高产量以满足临床的需求；转基因治疗给患者带来了曙光，但目前尚处于起步阶段；而且患者脑内神经元退变相当广泛，目前转基因治疗主要是针对一个或几个脑区，因此还需要进一步的改进和探索；另外，目的基因表达产物在脑内的表达的量和活性的改变以及基因治疗的方法还不够成熟等等，还需进一步的研究和探索。

随着老年性痴呆发病机制的进一步阐明，有效治疗的靶基因的发现，导入外源性基因载体及其基因转移技术的改进，以及基因表达产物在脑内的表达的量和活性的控制技术不断成熟，基因治疗必将成为治疗老年性痴呆的新的强有力的手段。

十一、中医药治疗

关于老年性痴呆在古代中医文献中并没有专门论述，但有大量的论述散见于“善忘”、“神呆”、“呆病”、“郁症”、“文痴”、“痴呆”等证中。中医认为老年性痴呆的病位虽然在脑，但从脏腑辩证来说定位在肾，且与心肝等脏的阴阳失调有密切关系，以虚为主，因虚致实，虚实夹杂，即是本病的特点。因此，中医治疗本病虽以治虚为主，但又兼顾其实，或标本同治。在具体治法上，目前尚无定论。但补肾填精益髓法、补肾填精荣脑法、初肾健脑安神法等是治疗本病的主要方法，亦为中医界绝大多数学者所公认。其他如补益心脾宁神法、补益肝肾法、清肝泄火法、解郁蠲痰宣窍法、益气活血通窍法等亦为众多医家所推崇。此外，还有针剌疗法和穴位注射疗法，也是中医用于治疗老年性痴呆的常用手段之一。

十二、控制血管性危险因素的药物

目前治疗老年性痴呆多局限于单用乙酰胆碱酯酶抑制剂，而忽略了同时对血管源性危险因素进行干预。最新的研究表明，老年性痴呆的发生与血管源性危险因素密切相关。大量的流行病学、临床及基础研究均为此提供了依据，包括：许多与血管因素或血液动力学相关的危险因素均能增大老年性痴呆的患病风险，如动脉粥样硬化、脑卒中、高血压、冠心病、房颤、血脂异常、糖尿病等；众多老年性痴呆的遗传易感基因与脑血管功能改变有关；老年性痴呆和血管性痴呆的病理改变和临床症状均重叠相交错；某些能改善脑血管灌注不足的药物治疗亦能改善老年性痴呆的症状。这些均提示，通过采取一些降低血管风险的措施有可能降低患老年性痴呆的风险。因此，积极控制血管危险因素将是老年性痴呆治疗上新的突破，很好地使用治疗血管危险因素的药物如抗高血压药、降糖药、降脂药，将有可能减缓、阻止甚至逆转痴呆的进展。